Ações terapêuticas.

Antineoplásico.

Propriedades.

A gencitabina é um análogo de nucleosídeo (2', 2'-difluorodesoxicitidina) com atividade antineoplásica que exibe especificidade na fase celular, interferindo com a síntese de DNA (fase S) e também bloqueando a progressão das células atráves da fase terminal G1/S. A ação citotóxica in vitro da gencitabina é dependente de tempo e de concentração. O fármaco é metabolizado intracelularmente pelas nucleosídeoquinases para dar origem aos nucleosídeos ativos difosfato e trifosfato. Seu efeito citotóxico é atribuído à combinação de duas ações dos nucleosídeos difosfato e trifosfato, os quais causam inibição da síntese de DNA: em primeiro lugar, a gencitabina difosfato inibe a ribonucleotídeo-redutase, a qual é responsável pela catálise de reações que geram a desoxinucleosídeo trifosfato para a síntese do DNA. Esta inibição causa redução das concentrações de desoxinucleotídeos, inclusive do dCTP.Em segundo lugar, a gencitabina trifosfato complete com a dCTP pela incorporação no DNA. A redução da concenctração intracelular de dCTP (pela ação do difosfato) aumenta a incorporação de gencitabina-trifosfato no DNA (autopotencialização). Depois de o nucleotídeo gencitabina ter sido incorporado ao DNA, apenas mais um nucleotídeo é adicionado à fita em crescimento do DNA, decorrendo daí a inibição da síntese posterior de DNA. A DNA-polimerase épsilon é incapaz de remover o nucleotídeo, gencitabina e reparar a cadeia em crescimento do DNA (terminação mascarada da cadeia). A gencitabina (< 10%) e seu principal metabólito inativo (2'-desoxi-2',2'-difluorouridina) são eliminados pela urina. A depuração é afetada em função da idade e do sexo do paciente, razão pela qual existe uma diferença na meia-vida e nas concentrações plasmáticas deste fármaco, sendo mais alta em mulheres e pacientes idosos.

Indicações.

Adenocarcinoma de pâncreas metastático ou localmente avançado, refratário à 5-FU; tratamento paliativo de carcinoma pulmonar de células não pequenas, metastático ou localmente avançado; tratamento do carcinoma metastático de bexiga.

Posologia.

Carcinoma pulmonar de células não-pequenas: adultos: 1.000mg/m 2, administrados por infusão intravenosa ao longo de um período de 30 minutos, repetido uma vez por semana durante 3 semanas consecutivas, seguidas por uma semana de descanso. Posteriormente, este ciclo de 4 semanas deve ser repetido. Câncer de pâncreas: adultos: 1.000mg/mg 2, administrados por infusão intravenosa ao longo de um período de 30 minutos uma vez por semana, durante até 7 semanas (ou até que a toxicidade manifestada imponha a redução ou suspensão de uma aplicação), seguidas por uma semana de descanso. Os ciclos subseqüentes devem consistir de infusões uma vez por semana durante 3 em cada 4 semanas consecutivas.

Superdosagem.

Caso ocorra superdose, os principais sintomas observados são a miolossupressão, a parestesia e a erupção severa. Como não há antídoto conhecido, o paciente deve ser monitorado hematologicamente e, caso necessário, receber terapia de suporte.

Reações adversas.

O principal efeito adverso é a mielossupressão, a qual pode tornar necessária uma transfusão de sangue ou a suspensão do tratamento com este fármaco. Outros efeitos colaterais adversos compreendem náuseas e vômitos, diarréia, estomatites, hematúria, proteinúria discreta, síndrome urêmica hemolítica, febre, erupção macular ou finamente granular máculo-papular pruriginosa de severidade leve a moderada no tronco e nas extremidades, prurido, dispnéia acompanhada ocasionalmente de broncospasmo, toxicidade no parênquima pulmonar com pneumonite, edema, edema periférico, e edema generalizado (menos que 1%), astenia, anorexia, dores de cabeça, tosse, calafrios, mialgia, insônia, rinite, sudoração, aumento da incidência de infecções, queda de cabelos, parestesias leves ou severas, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, arritimia e hipotensão.

Precauções.

Aconselha-se não administrar a gencitabina por tempos de infusão superiores a 60 minutos nem com dose semanal mais freqüente, pois demonstrou-se que, nestas condições, a toxicidade produzida produzida pelo fármaco aumenta. Recomenda-se realizar hemogramas completos (plaquetas, leucócitos e granulócitos) antes da administração de cada dose de gencitabina pois, em caso de toxicidade hematológica, a dose pode ser reduzida ou até suspensa. Da mesma forma, aconselha-se vigiar as funções hepática e renal, inclusive determinando a atividade das transaminases e o nível de creatinina no soro. Os pacientes que completem o ciclo de tratramento inicial de 7 semanas de terapia com gencitabina ou um ciclo subseqüente de três semanas com uma dose de 1.000mg/m 2, em ciclos subseqüentes podem ter a dose aumentada em cerca de 25% (até 1.250mg/m 2), sempre que as contagens de granulócitos e de plaquetas situem-se acima de 1.500 x 10 2/l e 100.000 x 10 2/l,respectivamente, e se a toxicidade não-hematológica não tenha superado o grau 1 segundo os critérios da OMS. Se os pacientes toleram o curso subseqüente de gencitabina com uma dose de 1.250mg/m 2, a dose para o próximo ciclo pode ser aumentada até 1.500mg/m 2, contanto que mais uma vez as contagens de granulócitos e de plaquetas situem-se acima de 1.500 x 10 2/l e 100.000 x 10 2/l, respectivamente, e se a toxicidade não-hematológica não tenha superado o grau 1 segundo os critérios da OMS. Não é necessário reajuste de posologia em pacientes com idade superior a 65 anos e em mulheres, apesar de que, nestes pacientes, a depuração da gencitabina está alterada. Não se recomenda seu uso em pacientes pediátricos, devendo ser utilizada com precauções em pacientes com comprometimento renal preexistente ou que apresentem insuficiência hepática.Estudos realizados para determinar o potencial teratogênico da gencitabina demonstraram que este fármaco induziu mutações precoces in vitro em um ensaio com células de um linfoma murino e foi clastogênico em um ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. Por outro lado, a gencitabina revelou resultados negativos quando se utilizou a prova de Ames, o intercâmbio de cromátides irmãs in vivo e o ensaio de aberração cromossômica in vitro, além de não ter causado síntese não-programada de DNA in vitro. Doses intraperitoneais de 0,5mg/kg ao dia (cerca de 1/700 da dose humana em base de mg/m 2) em camundongos machos tiveram efeito sobre a fertilidade em forma de hipoespermatogênese moderada a severa, fertilidade diminuída e redução das implantações.Nos camundongos fêmeas, a fertilidade não foi afetada, porém observou-se toxicidade materna com a dose de 1,5mg/kg ao dia (cerca de 1/200 da dose humana em base de mg/m 2) e fetotoxicidade ou embrioletalidade com a dose de 0,25mg/kg ao dia (cerca de 1/300 da dose humana em base de mg/m 2). Em virtude de não se saber se a gencitabina ou seus metabólitos são eliminados no leite materno, recomenda-se não administrá-la a mulheres no período de amamentação, a menos que os benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o recém-nascido. Estudos em animais têm demonstrado que o fármaco é embriotóxico, acarretando má-formações fetais (fissuras palatinas, ossificação incompleta, fusão da artéria pulmonar, ausência de vesícula biliar), tamanho fetal reduzido e retardo de desenvolvimento.Apesar de não haver estudos controlados em seres humanos, recomenda-se não administrar este fármaco a mulheres durante a gravidez.

Interações.

Em virtude do uso simultâneo de gencitabina e outros fármacos depressores, incluindo a radioterapia, poder ocasionar aumento da depressão da medula óssea, torna-se necessário, reduzir as doses desses agentes. O uso concomitante de gencitabina com outros imunossupressores pode aumentar o risco de infecções. Durante o tratamento, a aplicação de vacinas com vírus vivos ou atenuados pode potencializar a replicação viral e aumentar os efeitos adversos dessas vacinas e/ou diminuir a resposta dos anticorpos dos pacientes a essas vacinas.

Contra-indicações.

Hipersensibilidade ao fármaco. Deve-se ponderar a relação risco/benefício previamente à instauração da terapia com gencitabina em pacientes com depressão da medula óssea, varicela, herpes zoster, infecção e ainda naqueles pacientes que tenham recebido quimioterapia citotóxica ou radioterapia.