HIDROXIDAUNOMICINA

(DOXORRUBICINA)

Sinonímia

Hidroxidaunomicina

Mecanismo de ação

É antibiótico citotóxico antraciclínico, isolado de culturas de Streptomyces peucetius, variedade caesius. Intercala-se na dupla hélice do DNA, formando complexo ternário com topoisomerase II e DNA. A estabilização do complexo de clivagem inibe nova ligação do DNA e provoca quebras na dupla hélice. Também inibe diretamente a topoisomerase II, interage com as membranas celulares e mitocondriais, perturba a transmissão de sinais intracelulares e forma radicais livres. Finalmente, desencadeia o processo de morte celular por apoptose. Essas ações fundamentam seu uso como antineoplásico.
A doxorrubicina lipossomal, que é um sistema alternativo de liberação da doxorrubicina, apresenta o mesmo mecanismo de ação. Lipossoma é uma vesícula microscópica composta de bicamada lipídica capaz de encapsular drogas ativas.

Indicações

Doxorrubicina convencional
Tratamento de leucemias linfoblástica aguda e mieloblástica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma, mieloma múltiplo, sarcomas de tecido mole, osteossarcomas, carcinomas de bexiga, mama, ovário, tireóide, estômago e pulmão de pequenas células, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, sarcoma de Ewing e sarcoma de Kaposi na SIDA.
Outras indicações não aprovadas pelo FDA: carcinomas de cabeça e pescoço, endométrio, fígado, útero e próstata.
Doxorrubicina lipossomal
Tratamento de sarcoma de Kaposi associado a síndrome da imunodeficiência adquirida em pacientes que não responderam ou não toleraram o esquema quimioterápico anterior e no tratamento de carcinoma metastático de ovário em pacientes refratários à terapêutica com paclitaxel e derivados da platina.

Contra-indicações

Doxorrubicina convencional
Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes. Insuficiência cardíaca congestiva grave. Cardiomiopatia. Mielossupressão pré-existente. Pacientes que receberam tratamento prévio com doses cumulativas completas de doxorrubicina, idarrubicina e/ou daunorrubicina.
Doxorrubicina lipossomal
Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes.

Precauções

Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal
Devem ser administradas somente sob a vigilância de médico com experiência em quimioterapia oncológica. Mielossupressão severa pode ocorrer, razão pela qual recomenda-se a realização de hemogramas antes de iniciar a terapia e em intervalos periódicos durante o tratamento. É necessário acompanhar clinica e laboratorialmente os pacientes com reservas inadequadas de medula óssea, em conseqüência de tratamento anterior com agentes citotóxicos ou radioterapia.
Ajuste de dose é indicado em pacientes com função hepática ou renal prejudicada.
Mucosite pode ocorrer 5 a 10 dias após a administração, resultando em ulceração e que representa um sítio para infecção grave. A cardiotoxicidade poderá ocorrer tanto durante o tratamento, como meses ou anos após o término da terapia. O risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva é dependente da dose; com doses acima de 450 mg/m2 o risco aumenta. Este limite parece ser menor em pacientes que são submetidos à radioterapia do mediastino ou em uso concomitante com outros agentes potencialmente cardiotóxicos, tal como a ciclofosfamida. Recomenda-se monitoração periódica com ecocardiograma, eletrocardiogama e angiografia. Pacientes pediátricos apresentam risco maior de desenvolver cardiotoxicidade pós-tratamento. Pode haver coloração vermelha de urina por 1 ou 2 dias após a administração. A administração de vacina com vírus vivo em pacientes imunocomprometidos deve ser evitada. Pode induzir hiperuricemia secundária, devendo-se monitorar o nível de ácido úrico. Como é droga vesicante, evitar extravasamento, devido ao risco de ulceração ou necrose. Recomenda-se “lavar” a veia do paciente com soro antes e após a aplicação do medicamento. Caso ocorra extravasamento, aplicar gelo, imediatamente, na área afetada durante 30 a 60 minutos e depois a cada 15 minutos nas primeiras 24 horas (se possível). Pacientes com sarcoma de Kaposi associado a SIDA tratados com doxorrubicina lipossomal podem desenvolver erupções cutâneas na região palmar-plantar que determinam interrupção do tratamento. A segurança e a eficácia do tratamento com o sistema lipossomal em crianças ainda não foram estabelecidas. Doxorrubicina mostrou-se embriotóxica e teratogênica em animais de experimentação. Portanto, os benefícios para a paciente grávida deverão ser cuidadosamente avaliados face à toxicidade potencial para o feto. Recomenda-se a interrupção da amamentação durante o seu uso. Categoria de risco para a gestação: D (FDA).

Reações adversas

Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal

> 10%

Alopecia, náusea, vômito, mucosite, ulceração e necrose do cólon, anorexia, diarréia, estomatite, esofagite, coloração da urina, mielossupressão (60 a 80% dos pacientes desenvolvem leucopenia). A ocorrência de infecções oportunistas é freqüente, destacando-se candidíase, citomegalovirose, herpes simplex e pneumonia por Pneumocystis carinii. Em caso de extravazamento: inflamação, necrose, ulceração. Pode ser necessário debridamento.
Potencial emético (convencional):
20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%)
Entre 20 e 60 mg: moderado (30 a 60%)
Mais de 60 mg: moderadamente alto (60 a 90%)
Potencial emético (lipossomal):
20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%)
Entre 20 e 75 mg: moderado (30 a 60%)
Mais de 75 mg: moderadamente alto (49%)

De 1% a 10%

Toxicidade cardíaca, rubor facial, hiperpigmentação da matriz ungueal, estria eritematosa ao longo da veia (se administrado muito rápido) e hiperuricemia.

< 1%

Reações alérgicas, anafilaxia, calafrio, conjuntivite, febre e urticária,
eritrodisestesia palmar-plantar.

Interações medicamentosas

Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal
Diminui os níveis plasmáticos de digoxina e fenitoína. Fenobarbital aumenta a sua eliminação. O uso concomitante com ciclosporina pode induzir convulsões ou coma e com cisplatina pode levar ao desenvolvimento de leucemia. Progesterona aumenta neutropenia e trombocitopenia induzidas por doxorrubicina. A radioterapia aumenta sua cardiotoxicidade. Paclitaxel administrado antes de doxorrubicina resulta em decréscimo de depuração desta. Seu metabolismo hepático é inibido por estreptozocina. Verapamil altera a distribuição do quimioterápico, aumentando a toxicidade celular. Agravamento de cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida e acentuação de hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina têm sido relatados.

Farmacocinética

Doxorrubicina convencional
É pouco absorvida por via oral, razão pela qual é administrada intravenosamente. Apresenta taxa de ligação protéica de cerca de 70% e volume de distribuição de 20 a 30 L/kg. É distribuída rapidamente a fígado, baço, rim, pulmão, coração e no leite humano. Não atravessa a barreira hematoencefálica. Sofre biotransformação hepática, produzindo vários metabólitos, entre os quais um ativo, o doxorrubicinol. Desaparecimento plasmático segue o modelo trifásico com as meias-vidas de cerca de 12 minutos, 3,3 horas e 30 a 40 horas. Excretada, principalmente pela bile, 50% na forma integra e 23% como doxorrubicinol; menos de 10% da droga são eliminados pela urina, metade como metabólito.
Doxorrubicina lipossomal
A distribuição da doxorrubicina lipossomal é limitada, principalmente, ao volume do fluido vascular. É biotransformada tanto no fígado como no plasma, produzindo metabólitos ativos e inativos.


Parâmetros farmacocinéticos de doxorrubicina lipossomal em pacientes com sarcoma de Kaposi associado a SIDA

Parâmetros (unidades)                                                                   Doses
                                                                               10 mg/m2                              20 mg/m2

Pico plasmático
Concentração (microgramas/mL)                              4.12                                      8.34

Depuração plasmática (L/h/m2)                                 0.056                                    0.041

Volume de distribuição
Estado de platô (L/m2)                                               2.83                                      2.72

AUC (microgramas/mL×h)                                         277                                       590

Primeira fase
Meia-vida (h)                                                             4.7                                        5.2 

Segunda fase
Meia-vida(h)                                                            52.3                                      55

Prescrição / Cuidados de administração

Doxorrubicina convencional

Via intravenosa

As injeções intravenosas devem ser administradas durante 1 a 2 minutos.

Adultos:

60 a 75 mg/m2 em aplicação única a cada 3 semanas ou 20 a 30 mg/m2/dia durante 2 a 3 dias, repetindo a cada 4 semanas ou 20 mg/m2 semanalmente.

Crianças:

35 a 75 mg/m2, em aplicação única, a cada 3 semanas ou 20 a 30 mg/m2 semanalmente ou 60 a 90 mg/m2, por infusão contínua, durante 96 horas, a cada 3 a 4 semanas.
Os ciclos são repetidos até a dose total máxima de 550 mg/m2 ou 450 mg/m2 em pacientes que foram submetidos previamente à radioterapia ou terapia com citostáticos.
A doxorrubicina também pode ser administrada pelas vias intraperitoneal e intra-arterial.

Ajuste de dose

Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal leve e moderada; na insuficiência grave, recomenda-se reduzir 25% da dose normal. É necessário ajuste de dose na insuficiência hepática, de acordo com o valor de bilirrubina:
Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose
Bilirrubina 3.1 a 5 mg/dL: administrar 25% da dose
Bilirrubina > 5 mg/dL: evitar o uso

Doxorrubicina lipossomal

Via intravenosa

Sarcoma de Kaposi na SIDA
Adultos:

20 mg/m2/dose durante 30 minutos a cada 3 semanas, enquanto o paciente responder de forma satisfatória e tolerar o tratamento.

Câncer de ovário
Adultos:

50 mg/m2/dose a cada 4 semanas (mínimo de 4 ciclos é recomendado).

Câncer de mama
Adultos:

20 a 80 mg/m2/dose (sob investigação)

Tumores sólidos
Adultos:

50 a 60 mg/m2/dose a cada 3 a 4 semanas (sob investigação)

Ajuste de dose

É necessário ajuste de dose na insuficiência hepática, de acordo com o valor de bilirrubina:
Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose
Bilirrubina > 3 mg/dL: administrar 25% da dose
A sua administração deve ser por infusão intravenosa durante 30 minutos, sendo contra-indicado o seu uso em bolo e pelas vias intramuscular e subcutânea.

Esquemas de modificação de dosagem da doxorrubicina lipossomal

Dosagem na eritrodisestesia palmar-plantar

Grau de Toxicidade

 

Sintomas

 

Ajuste de dose

1

Eritema, edema ou descamação sem interferir com as atividades diárias

Administrar a próxima dose, a menos que já tenha ocorrido toxicidade de graus 3 ou 4; então adiar retratamento até 2 semanas e diminuir 25% da dose; depois retornar ao intervalo de dose original.

2

Eritema, descamação ou edema, interferindo, mas sem impedir as atividades físicas normais; ulcerações < 2 cm de diâmetro

Adiar até 2 semanas ou até regredir a toxicidade ao grau 1 ou 0. Se não ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.

3

Bolha, ulceração ou edema, interferindo com as atividades diárias; dificuldade de vestir roupas

Adiar até 2 semanas ou até regredir a toxicidade ao grau 1 ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de dose original. Se não ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.

4

Ocorrência de complicações infecciosas ou quando o paciente está acamado ou hospitalizado

Adiar até 2 semanas ou até regredir a toxicidade ao grau 1 ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de dose original. Se não ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.

Dosagem na toxicidade hematológica

Grau

Neutrófilos

Plaquetas

Modificação

1

1500-1900

75.000-150.000

Nenhuma

2

1000-1500

50.000-75.000

Nenhuma

3

500-999

25.000-50.000

Aguardar até que neutrófilos > 1000 ou plaquetas > 50.000, então reduzir 25% da dose

4

< 500

< 25.000

Aguardar até que neutrófilo > 1000 ou plaquetas > 50.000, então reduzir 50% da dose

 

Dosagem na estomatite

GGrau

Sintomas

Modificação

11

Úlcera, eritema ou irritação leve sem dor

Nenhuma

22

Eritema, edema ou úlcera dolorosa, sem impedimento da alimentação

Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas para administrar a próxima dose

33

Eritema, edema ou úlcera dolorosa, com impossibilidade de alimentação

Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas; reduzir 25% da dose

44

Necessidade de suporte parenteral ou enteral

Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas; reduzir 50% da dose

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Cloridrato de doxorrubicina convencional
Solução injetável: 2 mg/mL, 3,3 mg/mL, 5 mg/mL
Pó liofilizado para injeção: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg

Disponíveis no exterior:

Cloridrato de doxorrubicina convencional
Pó liofilizado para injetável: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg
Pó liofilizado para injetável (fórmula de dissolução rápida):10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg
Injeção: 2 mg/mL
Cloridrato de doxorrubicina lipossomal
Injetável: 2 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Doxorrubicina convencional
O cloridrato de doxorrubicina apresenta-se como pó cristalino, higroscópico e com coloração vermelha alaranjada. Seu peso molecular é de 580. Solúvel em água, cloreto de sódio 0,9% e metanol e praticamente insolúvel em clorofórmio, éter e outros solventes orgânicos. Solução em água a 0,5% apresenta pH entre 4.0 e 5.5. Deve ser armazenado em recipientes herméticos e protegido da luz. É irritante, devendo-se evitar contato com a pele e mucosas.
Apresenta-se como pó liofilizado para injeção. Deve ser mantido à temperatura ambiente, enquanto que a solução sem conservante deve ser armazenada sob refrigeração; as duas apresentações disponíveis no comércio devem ser conservadas ao abrigo da luz.
Os frascos com 10, 20, 50 e 150 mg devem ser reconstituídos com 5, 10, 25 e 75 mL respectivamente de água para injetável ou cloreto de sódio 0,9%. A reconstituição deve ser realizada em condições assépticas até a obtenção de uma solução de 2 mg/mL perfeitamente límpida. Água para injetável bacteriostática não deve ser utilizada devido à incompatibilidade entre os componentes da fórmula e o álcool benzílico. A solução reconstituída é estável por 7 dias à temperatura ambiente e 15 dias sob refrigeração quando protegida da luz. Diluída em soro glicosado 5% ou cloreto de sódio 0,9% (geralmente em 50 a 100 mL) é estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas sob refrigeração e ao abrigo da luz. Recomenda-se descartar a porção não utilizada das soluções sem conservante. Sua estabilidade em solução é pH dependente, sendo instável em pH menor que 3 e maior que 7. Deve-se evitar o uso de agulhas de alumínio, pois pode ocorrer mudança de coloração e precipitação da solução. É incompatível em solução com aminofilina, cefalotina, dexametasona, diazepam, fluoruracila, furosemida, heparina e hidrocortisona. No infusor em Y é incompatível com alopurinol, anfotericina B (complexo com sulfato de colesterila), cefepima, fluoruracila, furosemida, ganciclovir, heparina e propofol.
Doxorrubicina lipossomal
A solução injetável intacta deve ser mantida sob refrigeração. Seu aspecto é de uma dispersão lipossomal vermelha. A dose apropriada (até o máximo de 90 mg) deve ser diluída em 250 mL de soro glicosado 5%, sendo estável por 24 horas sob refrigeração. É contra-indicado o uso de filtro no catéter venoso durante a sua administração. No infusor em Y, as seguintes incompatibilidades foram relatadas: anfotericina B (convencional e complexo com sulfato de colesterila), cloridrato de buprenorfina, cefoperazona sódica, ceftazidima, docetaxel, cloridrato de hidroxizina, manitol, cloridrato de meperidina, cloridrato de metoclopramida, cloridrato de mitoxantrona, sulfato de morfina, ofloxacino, paclitaxel, piperacilina sódica+tazobactam sódico, cloridrato de prometazina e bicarbonato de sódio.