MESILATO DE IMATINIB

(GLIVEC)

Forma farmacêutica e apresentações:
Comprimidos revestidos. Embalagens com 60 comprimidos revestidos de 100 mg ou 30
comprimidos revestidos de 400 mg.

USO ADULTO

Composição:
Cada comprimido revestido de 100 mg e 400 mg contém respectivamente 100 mg e 400 mg de imatinib (como mesilato). Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra. Revestimento do comprimido: óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, polietilenoglicol, talco e hipromelose.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
GLIVEC está indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após falha ou a intolerância à terapia com interferon-alfa. GLIVEC também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrointestinais (GIST) malignos, não-ressecáveis e/ou metastáticos. GLIVEC inativa uma enzima denominada Bcr-Abl tirosino-quinase, a qual é crucial para o desenvolvimento da LMC. Como tal, GLIVEC bloqueia os processos celulares que fazem com que a medula óssea normal se torne maligna e inibe o crescimento das células leucêmicas. GLIVEC também inibe a proliferação e induz a morte das células tumorais do GIST.

Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado em temperaturas inferiores a 30ºC. Proteger da umidade. Manter os comprimidos na embalagem original.
Manter longe do alcance de crianças.

Gravidez e lactação: Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. GLIVEC não deve ser usado durante a gravidez a não ser que isso seja claramente necessário, o que deve ser avaliado pelo seu médico. As mulheres com risco de engravidar deverão utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento. Informe ao seu médico se estiver amamentando. Não se deve amamentar durante o tratamento com GLIVEC.
Cuidados de administração: Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.
Reações adversas: Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como rápido aumento de peso, febre, calafrios severos, dor de garganta, úlceras na boca, sangramento, hematomas, vômito com sangue, sangue nas fezes, fezes escuras, descamação, dor abdominal intensa, inchaço doloroso de extremidades e pele ou olhos amarelados. Outros efeitos indesejáveis muito freqüentes que podem ocorrer durante o tratamento com GLIVEC são dores de cabeça, náuseas, vômitos, diarréia, indigestão, dor abdominal, rash (erupção cutânea), cãibras musculares, dores nos músculos e ossos, fadiga e inchaços das articulações.

Alguns possíveis efeitos adversos incluem: perda de apetite, tontura, insônia, conjuntivite, lacrimejação aumentada, perturbações do paladar, sangramento nasal, tosse ou dor no peito, inchaço abdominal, flatulência, constipação, coceira, dormência dos pés ou mãos, azia, afinamento ou perda de cabelo, suores noturnos, fraqueza, aumento de peso, visão embaçada e dificuldade de respiração.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Contra-indicações e precauções: Hipersensibilidade (alergia) ao imatinib ou a qualquer um dos ingredientes do produto. Tome especial cuidado com GLIVEC se tiver ou se já teve problema de fígado, rim ou coração.

Farmacodinâmica
Classe terapêutica: inibidor da proteína tirosino-quinase.
O imatinib é um inibidor da transdução do sinal celular que inibe potentemente a tirosino-quinase Bcr-Abl nos níveis in vitro, celular e in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose nas linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como em células leucêmicas frescas de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia (Ph) positivo e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Nos ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue periférico e medula óssea, o imatinib induz à inibição seletiva de colônias Bcr-Abl positiva de pacientes com LMC.
In vivo, o composto mostra atividade anti-tumoral quando utilizado como um agente único em modelos animais utilizando células tumorais Bcr-Abl positivas.

Adicionalmente, o imatinib é um inibidor potente dos receptores da tirosino-quinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e fator estimulante das células germinativas pluripotentes (SCF), o c-Kit, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinib inibe a proliferação e induz a apoptose das células tumorais do estroma gastrointestinal (GIST), as quais expressam uma mutação de ativação do c-Kit.

Farmacocinética
A farmacocinética do GLIVEC foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.

Absorção
A biodisponibilidade absoluta média para o imatinib é 98%. O coeficiente de variação para a AUC (área sob a curva) plasmática do imatinib está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras, a taxa de absorção do imatinib foi minimamente reduzida (redução de 11% na Cmáx e prolongamento do tmáx em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC (7,4%) quando comparada com as condições de jejum.

Distribuição
Em concentrações de imatinib clinicamente relevantes, a ligação às proteínas plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente à albumina e à alfa- ácido-glicoproteína, com uma pequena ligação às
lipoproteínas.

Metabolismo
O principal metabólito circulante em humanos é o derivado piperazínico N-desmetilado, o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC (área sob a curva) plasmática para este metabólito foi de somente 16% da AUC do imatinib.

Eliminação
Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinib marcado com 14C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinib inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos.

Farmacocinética plasmática

Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC (área sob a curva) média com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg de imatinib, após administração oral. Não houve alteração da cinética do imatinib com a administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.

Indicações
GLIVEC é indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mielóide crônica (LMC) recentemente diagnosticada, cromossomo Philadelphia positivo, bem como para o tratamento de pacientes com LMC cromossomo Philadelphia positivo em crise blástica, fase acelerada, ou fase crônica após falha ou intolerância à terapia com interferon-alfa. GLIVEC também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrointestinais (GIST) malignos, não-ressecáveis e/ou metastáticos.
A eficácia de GLIVEC se baseia nas taxas de resposta hematológica global e resposta citogenética em LMC e sobrevida livre de progressão, bem como nas taxas de resposta objetiva em GIST. Não há estudos controlados que demonstrem aumento da sobrevida.

Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Advertências e Precauções
GLIVEC deve ser tomado com um grande copo de água e durante as refeições para minimizar o risco de distúrbios gastrointestinais.
Quando GLIVEC for administrado concomitantemente com outros medicamentos, há potencial para interações medicamentosas (vide “Interações medicamentosas”). Um paciente que estava tomando paracetamol/acetaminofeno regularmente para febre, foi a óbito por falência hepática. Apesar de atualmente se desconhecer a etiologia, recomenda-se especial cautela na utilização de paracetamol/acetaminofeno. Pode se esperar que a exposição ao GLIVEC aumente caso a função hepática esteja comprometida, e o GLIVEC deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência hepática. Uma vez que atualmente não existem ensaios clínicos com GLIVEC em pacientes com insuficiência hepática, não há disponível uma instrução específica referente ao ajuste de dose. GLIVEC não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave a menos que claramente necessário. Nestes casos, recomenda-se monitorização cuidadosa da contagem sangüínea periférica e das enzimas hepáticas (vide “Posologia” e “Reações adversas”). Foram relatadas ocorrências de grave retenção hídrica (derrame pleural, edema, edema pulmonar, ascite) em aproximadamente 1 a 2% dos pacientes que tomaram GLIVEC. Portanto, recomenda-se monitorização regular do peso corporal dos pacientes. Um aumento rápido e inesperado do peso deve ser cuidadosamente investigado e, se necessário, devem ser tomados os cuidados de suporte e as medidas terapêuticas apropriadas. Em estudos clínicos, houve um aumento na incidência destes eventos em pacientes idosos e naqueles com história prévia de doença cardíaca.

Exames laboratoriais
Durante a terapia com GLIVEC, devem ser realizadas regularmente contagens sangüíneas completas. O tratamento de pacientes com LMC com GLIVEC foi associado à neutropenia ou trombocitopenia. Contudo, a ocorrência destas citopenias é dependente do estágio em que a doença está sendo tratada e são mais freqüentes em pacientes com LMC em fase acelerada ou crise blástica, quando comparadas com pacientes com LMC em fase crônica. Como recomendado no item Posologia, o tratamento com GLIVEC pode ser interrompido ou a dose pode ser reduzida.
A função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorizada regularmente nos pacientes que recebem GLIVEC. Como recomendado no item Posologia - Reações adversas não hematológicas, estas anomalias laboratoriais

Não há excreção renal significativa de GLIVEC e de seus metabólitos. Sabe-se que a depuração da creatinina diminui com a idade, e a idade não afetou significativamente a cinética do GLIVEC. No entanto, uma vez que não foram conduzidos ensaios clínicos em pacientes com insuficiência renal, não há disponível uma instrução específica relativa ao ajuste da dose.

Gravidez
Não há dados suficientes sobre o uso de imatinib em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram, entretanto, uma toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto é desconhecido. GLIVEC não deve ser usado durante a gravidez a não ser que claramente necessário. Se usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o potencial risco ao feto. As mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a usar um contraceptivo efetivo durante o tratamento.

Lactação
Não se sabe se o imatinib é excretado no leite humano. Em animais, imatinib e/ou seus metabólitos foram extensivamente excretados no leite. Portanto, as mulheres que estiverem tomando GLIVEC não devem amamentar.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas
Apesar de não terem sido recebidos relatos específicos, os pacientes devem ser alertados que podem ocorrer efeitos indesejáveis como tontura e visão borrada durante o tratamento com GLIVEC. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos ou operar máquinas.