FEBRE AMARELA

SAIR

INTRODUÇÃO
A febre amarela é uma doença infecciosa febril aguda, cujo agente etiológico é um vírus da família Flaviviridae do género Flavivirus.

É uma arbovirose, transmitida aos seres humanos pela picada de mosquitos infectados dos géneros:

  • Aedes,
  • Hemagogus
  • Sabeths.

Ao lado da cólera e da peste, é atualmente doença sujeita ao Regulamento Sanitário Internacional, devendo os casos suspeitos ser notificados às autoridades sanitárias nas primeiras 24h após identificação.

Clinicamente, apresenta-se sob amplo espectro clínico, variando desde formas inaparentes, ou com leves manifestações febris, até um quadro grave, com alta letalidade. As formas graves apresentam icterícia e hemorragia. Incide atualmente em países centrais da África e países amazônicos da América do Sul.

ETIOLOGIA

O vírus da febre amarela pertence ao género Flavivirus, da família Flaviviridae. Outros vírus patogênicos para os seres humanos também pertencem a este género, como os da den-sue. da encefalite de Saint Louis, da febre do oeste do Nilo, cncefalite japonesa e à mesma família, como o vírus da hepatite C. Podem ser caracterizados mais de um genótipo, porém somente um sorotipo é reconhecido até o momento. Seu genoma é constituído de ácido ribonucléico (RNA), de fita simples.

EPIDEMIOLOGIA

A febre amarela incide, atualmente, em extensas áreas tropicais de países da África e da América do Sul, entre os paralelos 12° S e 12° N. A Organização Mundial da Saúde registra em torno de 5.000 casos anuais da doença, sendo a imensa maioria em países africanos, centrais, situados ao Sul do Deserto do Saara.

Na América do Sul, os países amazônicos notificam anualmente cerca de 200 a 300 casos.

Na África, ainda ocorrem casos da forma urbana da doença, transmitida pelo mosquito Aedes aegypti. O Brasil possui a maior área endémica da forma silvestre da febre amarela no mundo, compreendendo as bacias dos rios Amazonas, Araguaia-Tocantins e Paraná. Essa área abrange, total ou parcialmente, 19 Unidades Federadas e mais de 5 milhões de quilómetros quadrados.

A suscetibilidade à doença é universal, porém o grupo populacional mais afetado, no Brasil, tem sido o de adultos, masculinos e jovens, mais expostos às picadas de mosquitos infectados, por razões de trabalho ou lazer, na região onde a febre amarela é enzoótica. Esse grupo de maior risco compreende trabalhadores rurais, ecoturistas, garimpeiros, caçadores, seringueiros e outras pessoas que penetram em regiões de mata, sem vacinação prévia válida.

Ciclos de Transmissão

Do ponto de vista exclusivamente epidemiológico, podem ser gerenciadas:

  1. uma forma urbana
  2. uma forma silvestre

Etiológica, clínica, imunológica e fisiopatologicamente são idênticas.

Correspondem a dois ciclos de transmissão distintos:

um urbano, do qual participam os seres humanos e o mosquito Aedes aegypti e outro silvestre, com participação de várias espécies de mosquito e os hospedeiros vertebrados são principalmente primatas não humanos.

FORMA SILVESTRE

A forma silvestre da febre amarela foi descrita no Brasil, em 1932, no Estado do Espírito Santo, Município de Santa Teresa, no vale do Canaã, durante uma epidemia da doença na ausência do Aedes aegypti, considerado, desde 1901 até então, como o único transmissor da doença nas Américas.

A forma silvestre é uma zoonose, transmitida, no continente americano, por mosquitos de dois géneros Hemagogus (H. janthinomys e H. albomaculatus) e Sabethes (S. chloropterus) tendo, como principal fonte de infecção, primatas não humanos, particularmente macacos dos géneros Allouata, Cebus, Atelles e Callithrix.

Allouata

Cebus

Ateles

Callithrix

 

Suspeita-se também que outros mamíferos possam ser fonte de infecção, como alguns marsupiais e roedores. Os seres humanos não imunes podem, acidentalmente, infectar-se penetrando em áreas enzoóticas. Na África, os principais vetores dessa forma são mosquitos do género Aedes, das espécies africanus, simpsoni, furcifer, taylori e luteocephalus.

FORMA URBANA

A forma urbana é uma antroponose, não se reconhecendo reservatórios animais de importância epidemiológica. O Aedes aegypti é seu principal vetor, tanto nas Américas como na África.

Apesar de ser suscetível à infecção pelo vírus amarílico, em laboratório, Aedes albopictus nunca foi encontrado infectado em natureza.

 

Desde 1942, não há registro da forma urbana da febre amarela no Brasil. Os três últimos casos foram notificados na cidade de Sena Madureira, no Acre. A última grande epidemia ocorreu no Rio de Janeiro, nos anos de 1928 e 1929, com o registro de 738 casos e 478 óbitos. O seu controle foi coordenado por Clementino Fraga, então Diretor - Geral de Saúde Pública. Atuava no combate ao mosquito Aedes aegypti, tanto na sua fase larvária, quanto alada. Havia ainda a vigilância médica e o isolamento dos doentes. A campanha utilizou aproximadamente 10.300 pessoas, na sua fase mais intensa. Nas Américas, a última epidemia registrada foi em Trinidad e Tobago, em 1954, trazendo, além do sofrimento humano, prejuízos económicos significativos, principalmente relacionados à redução do turismo e do comércio externo.

Em 1955, o Brasil conseguiu eliminar do seu território o mosquito Aedes aegypti, principal transmissor da forma urbana da febre amarela e também da dengue, após campanha de mais de 20 anos. Outros 17 países das Américas também obtiveram o mesmo êxito, certificado pela Organização Pan-Americana da Saúde. Porém, o Brasil e todos esses países sofreram reinfestações. No Brasil, a imensa maioria delas foi detectada precocemente e eliminada. Em 1967, houve uma reinfestação importante em Belém, Pará, e São Luiz, Maranhão, que foi eliminada em 1973. Em 1976, porém, a partir do porto de Salvador, Bahia, houve uma reinfestação que, infelizmente, não só não foi eliminada, como se propagou para todo o país. Em 1977, atingiu o Rio de Janeiro, em 1979, o Rio Grande do Norte e em 1981, Foz do Iguaçu, Paraná. A partir daí, todas as Unidades da Federação foram atingidas. Atualmente, dados do Ministério da Saúde de 2004, revelam que cerca de 4.000 municípios já registraram a presença do mosquito em seus territórios. Assim, também, todos os países americanos, com exceção do Canadá e Chile, encontram-se infestados por esse mosquito.

Características da Transmissão

Após um período que, em geral, varia de 9 a 12 dias, de sua infecção em um caso virêmico, os mosquitos estão em condições de transmitir a doença. Supõe-se que se mantenham infectantes por toda a fase alada de vida (cerca de 6 a 8 semanas).

Os 2 vetores da febre amarela apresentam atividade de picar predominantemente diurna.

Em 1979, foi demonstrada a transmissão virai transovariana em mosquitos. O período de incubação nos seres humanos varia, em média, de 3 a 6 dias após a picada do mosquito infectante, podendo chegar até 10 dias.
O período de viremia ou de transmissibilidade, durante o qual pode haver infecção dos mosquitos, inicia-se 1 dia antes do aparecimento dos sintomas até 3 a 4 dias de doença, em média.
A incidência da febre amarela silvestre é sazonal, coincidindo com a estação chuvosa na área endémica, quando há aumento da densidade dos transmissores. No Brasil, esse período vai de janeiro a junho.

Ao longo dos anos, sua incidência tem apresentado uma tendência cíclica, com aumento a cada 5 a 7 anos. Esse fato é explicado pela maior circulação virai em virtude do acúmulo de macacos suscetíveis. O aumento da cobertura vacinai da população residente na área endémica de febre amarela silvestre tem mantido baixo o número de casos da doença.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA


A febre amarela cursa com amplo espectro de variedade clínica, que vai desde as infecções assintomáticas até à doença fulminante. A maioria dos casos é de formas classificadas como leves ou oligossintomáticas e somente 10% são de formas graves polissintomáticas associadas a elevada letalidade.

Constitui um problema médico de difícil diagnóstico fora dos períodos epidêmicos, principalmente em casos anictéricos, sem evidências de hemorragias ou de insuficiência renal. Calcula-se que para cada caso notificado oficialmente existam cerca de 10 a 50 casos não diagnosticados.

Várias hipóteses têm sido aventadas para explicar os fatores que determinam a maior ou menor gravidade da doença, por que a maioria dos indivíduos faz a infecção assintomática ou a forma leve, e só uma minoria, a forma grave: transmissão materna de anticorpos da classe IgG por via transplacentária ou pela amamentação; virulência da cepa infectante, exposição anterior a outros arbovírus do mesmo grupo, predisposição genética do hospedeiro e vacinação antiamarílica previa     .

O período de incubação médio é de 3 a 6 dias, em febre amarela adquirida naturalmente mas, pode chegar a 10 dias em indivíduos expostos acidentalmente à infecção. O início é súbito, sem pródromos, com febre elevada, cefaléia pre-dominantemente frontal, anorexia, dor epigástrica, náuseas e vómitos, configurando um quadro infeccioso agudo com participação digestiva alta.

Formas Clínicas

As manifestações clínicas das várias formas podem representar fases evolutivas da doença, sendo caracterizadas como forma clínica quando, nessa fase, ocorrer evolução para cura ou para o óbito. Com base nos achados clínicos e laboratoriais de 295 casos, observados durante a epidemia na primavera-verão 19727 1973, no Brasil Central, a febre amarela pode ser classificada em três formas clínicas, considerando-se o quadro infeccioso agudo inicial, a presença de icterícia e as evidências de hemorragias e de insuficiência hepatorrenal aguda. A frequência e a intensidade dos principais sinais e sintomas são progressivamente crescentes de acordo com a gravidade da forma clínica

Forma Leve

A forma leve, frustra ou oligossintomática:

  1. apresentação discreta em que predominam sinais e sintomas da síndrome febril infecciosa aguda inespecífica:
        1. elevação da temperatura
        2. cefaléia intensa supra-orbitária e frontal,
        3. simula um estado gripal
  2. início súbito:
        1. febre elevada ou moderada,
        2. dissociação pulso-temperatura (sinal de Faget),
        3. astenia,
        4. anorexia,
        5. adinamia,
        6. mialgias lombares,
        7. artralgias.
        8. perturbações digestivas efémeras de mal-estar abdominal,
        9. náuseas e vómitos de restos de alimentos,
        10. dor epigástrica,
        11. eventualmente diarreia, sem icterícia.
  3. A evolução é rápida para a cura em 2 a 3 dias, no máximo em 5 dias.

Forma Moderada

Apresenta as manifestações clínicas da forma frustra mais subicterícia ou icterícia franca, colúria, congestão conjuntival e facial, podendo apresentar hemorragia leve, traduzida por gengivorragias e epistaxe, mas sem hemorragia sistémica de grande vulto, ou sinais de insuficiência renal aguda. A evolução é satisfatória em 2 a 5 dias.

Forma Grave

A forma grave ou clássica da doença, além da sintomatologia das formas anteriores em maior intensidade, manifesta-se com:

  1. sinais evidentes de acometimento hepático
      • acentuadamente ictérica
      • hemorragia sistémica
      • aumento das aminotransferases
  2. sinais de insuficiência renal aguda,
  3. coma seguido de óbito.

A letalidade das formas graves observadas no Brasil Central, em 1972/1973. foi 94,8%. A forma grave quando apresenta intensa insuficiência hepática e renal, de mau prognóstico, tem sido chamada de forma maligna da doença pois é frequentemente fatal.

A forma clássica da febre amarela apresenta-se como uma doença bifásica.

Quando o paciente tem uma evolução progressiva ou monofásica, passando diretamente da primeira para a segunda fase, ou com as duas fases se sobrepondo, é um sinal de mau prognóstico da doença.

Pode, então, haver uma apresentação fulminante, com evolução para o óbito em no máximo 3 dias, ora predominando a insuficiência renal e quase sem icterícia ou alterações hepáticas, ora sem manifestações hepatorrenais.

Por outro lado, verificam-se raramente mortes tardias, possivelmente decorrentes de lesões cardíacas posteriores ou, em decorrência de necrose tubular aguda, sepse e pneumonia bacteriana.

I) A primeira fase, conhecida também como fase de infecção ou virêmica, corresponde à difusão do vírus no sangue após a inoculação pelo vetor.

Tem início súbito, após o período de incubação.

Clinicamente, essa fase se caracteriza por alterações gerais decorrentes da síndrome febril :

    • temperatura elevada chegando a 40°C, geralmente sem calafrios
    • bradicardia (sinal de Faget),
    • congestão facial e conjuntival,
    • astenia,
    • anorexia,
    • apatia,
    • prostração,
    • intensa cefaléia supra-orbitária e frontal,
    • mialgias principalmente lombares,
    • dor epigástrica,
    • náuseas e vómitos aquosos, biliosos ou de restos de alimentos
    • ocasionalmente, diarreia, que podem contribuir para a desidratação.

Não há icterícia ou, apenas, subicterícia; caso ocorra icterícia intensa nessa fase, é um outro sinal de mau prognóstico. As hemorragias, quando aparecem na primeira fase, são discretas, representadas principalmente por gengivorragias ou epistaxe. Estende-se por 3 a 4 dias quando, então, sobrevêm um intervalo de remissão completa do quadro clínico, em período variável, que vai de algumas horas a até 2 dias.

Esse período de melhora corresponde, fisiopatogenicamente, ao clareamento do vírus da corrente sanguínea pêlos anticorpos e pela resposta celular. Ocorre com frequência de 52% nas formas graves (dados não publicados).

A cura da doença pode se estabelecer nesse momento de acalmia ou haver recrudescência dos sinais e sintomas, instalando-se a segunda fase.

II) A segunda fase é a fase de intoxicação ou de visceralização, correspondendo à fixação do vírus amarílico nas vísceras do organismo humano, principalmente fígado e baço, também no coração, rins, linfonodos e outros.

No início dessa fase, a febre é elevada.

Começa a icterícia ou, se era discreta na primeira fase. eleva-se então acentuadamente até ao óbito, ou estende-ae ate à cura, com níveis de bilirrubinas acima de 10 mg/mL, podendo chegar a mais de 40mg/mL, com largo predomínio de bilirrubina direta

Ocorre hepatomegalia discreta, dolorosa à palpação, com aumento do lobo direito, e ausência de esplenomegalia. Há grande aumento das taxas das aminotransferases que podem alcançar 2.000 U/mm3 de sangue, estando a AST (aspartato aminotransferase) mais precoce e mais elevada do que a ALT (alanina aminotransferase), provavelmente pelo efeito citopático do vírus sobre o coração e músculos esqueléticos.

Estudos realizados em Goiás, mostraram correlação entre níveis de aminotransferases acima de 1000 U/mm3 e gravidade, servindo como indicadores do prognóstico da doença.

A hemorragia sistémica é profusa, principalmente digestiva, ocorrendo em ordem de frequência:

  1. hematêmese
  2. meiena
  3. gengivorragia
  4. hematúria
  5. hemoptise
  6. epistaxe
  7. hematomas nos locais de punção venosa
  8. otorragia
  9. metrorragia.

As hemorragias são devidas à alteração da coagulação sanguinea. caracterizada pela deficiência de síntese dos fatores de coagulação V, VIII, X e XIII, déficits de fibrinogênio, de plaquetas e dos complexos de coagulação VII e X, com prolongamento do tempo de protrombina, sugerindo coagulação intravascular disseminada. Os vómitos se tornam mais frequentes. ocorre o vómito negro (vómito em borra de café),resultante do sangramento gástrico modificado pelo ácido cloridrico. característico, mas não patognomônico da doença.

Nessa segunda fase, comumente se instala a insuficiência renal aguda, resultante da necrose tubular aguda, manifesta por:

  • oligúria (com menos de 500 mL de urina por dia, mesmo mantendo-se boa hidratação)
  • anúria
  • colúria
  • albuminúria (de + até ++++), embora inconstante
  • cilindrúria
  • hálito fétido
  • punho percussão lombar positiva (sinal de Giordano)
  • elevação dos níveis plasmáticos de ureia (acima de 200/mm3)
  • creatinina (em torno de 5mg/mm3)

III) Na fase final:

  1. a febre que era intensa diminui de forma que, perto do óbito, há hipotermia
  2. a frequência do pulso radial se eleva, tornando-se de fraca percepção táctil
  3. a tensão arterial tende a decrescer, configurando o quadro de choque hemorrágico ou hipovolêmico.
  4. A diminuição da gliconeogênese e da glicogenólise, produz hipoglicemia e contribui, com hipotensão, para a acidose metabólica, com respiração de Cheyne-Stokes
  5. há evolução terminal para a obnubilação, delírio, inquietação, convulsões e agitação psicomotora, progredindo para o torpor e coma, sinais da encefalopatia consequente ao distúrbio metabólico e à falência hepatorrenal

O óbito ocorre entre o sexto e o décimo dias nas formas graves em 59,4% (dados não publicados) ou, raramente, pode evoluir para a cura. Por isso, costuma-se dizer que o paciente amarílico, que ultrapassa o décimo dia, tem maiores chances de sobreviver.

Como sinais de mau prognóstico, além da superposição da primeira e segunda fases, da rapidez de instalação e grau da icterícia, bem como do exagerado aumento de aminotransferases, têm sido relatados:

  • desnutrição
  • associação com AIDS
  • vómito negro
  • albuminúria intensa e precoce (terceiro ou quarto dia)
  • hipotensão precoce (na primeira fase)
  • convulsões,
  • choque,
  • coma
  • complicações infecciosas, como sepse, pneumonias etc.

Os pacientes que sobrevivem recuperam-se lenta e completamente, sem sequelas em 3 a 4 semanas. Têm ocorrido mortes após a recuperação, causadas por complicações infecciosas, insuficiência ou arritmias cardíacas.

DIAGNÓSTICO

A febre amarela é doença de notificação compulsória e todos os casos suspeitos devem ser confirmados laboratorialmente.

A biópsia está formalmente contra-indicada em razão dos distúrbios da coagulação e sangramentos.

A confirmação laboratorial pode ser feita com métodos virológicos e sorológicos. Os métodos virológicos tentam demonstrar a presença virai ou antigênica, o que é mais fácil durante a fase de viremia, nos quatro primeiros dias de doença.

1) Isolamento do Vírus

É possível a partir do sangue cultivado em:

  1. cultura de células VERO (de rim de macaco),
  2. HEEA (de câncer uterino humano),
  3. clone C6/36 (linhagem de células procedentes de Aedes albopictus)
  4. clone AP61 (células de Aedes pseudoscutellaris.

O vírus também pode ser isolado por inoculação do sangue a ser testado, via intracerebral, em camundongos lactentes, com posterior identificação pela imunofluorescência indireta ou pela reação em cadeia de polimerase (PCR, polymerase chain reaction), sendo esse método mais demorado e mais custoso do que os anteriores, além de exigir laboratório de biossegurança.

Em caso de óbito, o vírus poderá ainda ser isolado de fragmentos de órgãos, principalmente do fígado, obtidos por viscerotomia ou necropsia.

2) Demonstração do Vírus ou dos Antígenos Virais

No soro do paciente pelo teste imunoenzimático ELISA (enzime-linked immunoabsorvent assay), utilizando-se anticorpos monoclonais, ou pela imunofluorescência indireta.

Os antígenos do vírus amarílico podem também ser demonstrados em fragmentos de tecido hepático, retirados post-mortem e fixados em formol, pela imunoistoquímica.

Detecção do RNA Virai pela Reação em Cadeia de Polimerase

E possível no soro ou plasma do paciente e, também, em fragmentos de vísceras após a morte.

Embora sendo um teste sensível, deve-se ter uma atenção cuidadosa nas manipulações em função da possibilidade de contaminação laboratorial, ocasionando resultados falsos-positivos

O risco de contaminação é bastante reduzido com a técnica quantitativa de transcriptase reversa-reação em cadeia de polimerase (RT-PCR), também chamada técnica de tempo real (real-time), quando a síntese do produto de amplificação é monitorada, permitindo a quantificação do vírus RNA na amostra, em tubo fechado, o que exclui a manipulação direta. Dessa forma, o teste RT-PCR, mais específico, vem substituindo com vantagem o PCR convencional.

3) Demonstração dos anticorpos anti-virais

Os exames sorológicos visam demonstrar a presença do anticorpo antiamarílico no soro do paciente.

Os testes sorológicos, porém, não permitem a diferenciação entre anticorpo induzido pela vacina daquele produzido contra a infecção pelo vírus selvagem.

Por isso, para os testes convencionais, devem-se coletar duas amostras de sangue pareadas, uma na fase aguda e, outra, na convalescença, com intervalo de 2 semanas. Nesse caso, a conversão de negativo para positivo, ou a quadruplicação dos títulos de anticorpos, confirma o diagnóstico. Os testes mais empregados são:

  1. Captura do anticorpo IgM: pelo método imunoenzimático, ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA).

    As IgM detectadas pelo ELISA (MAC ELISA) aparecem durante a primeira semana de doença, com nível máximo durante a segunda semana, declinando após alguns meses, servem como marcadores para infecção recente ou atual.

    Para a correta interpretação, há de se conhecer a história da doença e os antecedentes de vacinação antiamarílica.

    É o teste mais específico, rápido e precoce, podendo ser realizado nas primeiras horas, com apenas uma amostra de soro.

    A presença de anticorpos IgM em uma única amostra de soro, coletada ao fim da fase aguda ou começo da convalescença, permite o diagnóstico presuntivo, enquanto o aumento do título em soro pareado é confirmatório.
  2. Teste de inibição da hemoaglutinação: detecta os anticorpos inibidores da hemoaglutinação, que começam a aparecer no terceiro ou quinto dia da fase virêmica, alcançam altos níveis (maiores que 1:640) e caem em 1 ano a níveis residuais que persistem durante anos.

    Os anticorpos inibidores da hemoaglutinação são pouco específicos, cruzam com outras arboviroses.
  3. Teste de fixação do complemento: detecta anticorpos fixadores do complemento, que aparecem mais tardiamente, a partir do sétimo dia, os títulos elevam-se lentamente e caem rápido em 6 a 12 meses. Também, produz reações cruzadas com outras arboviroses
  4. Teste de neutralização: detecta anticorpos neutralizantes (N), que são específicos, aparecem no terceiro ou quinto dia e persistem por toda a vida, embora o título possa decrescer com o passar dos anos, garantindo a imunidade permanente.

    São os anticorpos induzidos pela vacina e, por isso, o teste é positivo em pessoas vacinadas ou curadas da enfermidade.
  5. Outro exame específico é o histopatológico, realizado post-mortem, em material de necropsia, ou de viscerotomia,confirmatório quando exibem as lesões anatomopatológicas típicas da febre amarela e/ou o antígeno virai, pela imunoistoquímica.

Exames Inespecífícos

Os exames inespecíficos servem para acompanhar a evolução clínica e avaliar a gravidade e o prognóstico.

  • Leucograma: leucopenia, neutropenia relativa e linfocitose. Na vigência de complicações bacterianas, na convalescença e antes da morte, ocorre leucocitose na primeira semana.
  • Contagem de plaquetas: plaquetopenia. Prolongamento do tempo de coagulação, tempo de sangramento e do tempo de protrombina.
  • Velocidade de hemossedimentação aumentada na segunda semana.
  • Exames bioquímicos do sangue: diminuição do colesterol, proteínas, globulinas, fibrinogênio e protrombina; elevação da bilirrubina total, com predomínio da direta, das aminotransferases, fosfatase alcalina, ureia e creatinina.
  • A elevação média de AST e de ALT nas formas leves é de 192 e 117, respectivamente; de 929 e 351 nas formas moderadas e de 2.766 e 660, nas formas graves com óbito.
  • Exame sumário de urina: colúria (bilirrubinúria e hematúria), proteinúria e cilindrúria.

Diagnóstico Diferencial

As formas leves fazem diagnóstico diferencial com a influenza. enxaqueca e doenças febris de origem infecciosa.

As formas moderadas, com a malária, hepatite infecciosa, febre tifóide, septicemia e mononucleose infecciosa.

As formas graves, com a malária, febre hemorrágica da dengue, outras doenças febris hemorrágicas, principalmente com a leptospirose, hepatites virais e a febre negra de Lábrea.

TRATAMENTO

Não existe ainda um tratamento específico contra a febre amarela.

  1. O interferon-gama prolongou o tempo de sobrevida e retardou o aparecimento da viremia e da hepatite em macacos rhesus infectados, mas não modificou a ocorrência de mortalidade.
        • O interferon-gama somente é efetivo antes ou dentro de horas após a infecção, sem muito valor exceto, precocemente, na profilaxia individual em pós-exposição conhecida, como em acidentes de laboratório.
  2. Tem sido verificado um promissor efeito sinérgico in vitro de ribavirina e tiazofurina, carecendo ainda de experimentação in vivo. O tratamento ainda é puramente de suporte e sintomático:
  3. Repouso no leito e acompanhamento dos casos graves em Unidade de Terapia Intensiva (UTI).
  4. Correção da hipotensão, da desidratação e do desequilíbrio ácido-básico e eletrolítico. tendo-se o cuidado de evitar a hipervolemia, pelo perigo de edema agudo de pulmão em insuficiência renal aguda ou, com lesões cardíacas.
  5. Correção da insuficiência renal aguda com diuréticos (furosemida) e, nos casos rebeldes a essa medida, com hemodiálise ou diálise peritoneal.
  6. Correção da acidose metabólica com o uso de bicarbonato.
  7. Reposição das hemorragias com unidades de sangue fresco ou plasma.
  8. O tratamento com heparina ou com vitamina K é muito controvertido, com resultados conflitantes.
  9. O uso de cimetidina ou omeprazol IV pode reduzir o risco de hemorragia digestiva.
  10. Tratamento contra o choque, com reposição da volemia e uso de substâncias vasoativas (dopamina). Medidas de suporte contra insuficiência hepática, oferecendo nutrição adequada e prevenção da hipoglicemia com a aplicação de soro glicosado.
  11. Antitérmicos e analgésicos, evitando-se os salicilatos, por serem indutores de hemorragias.
  12. Controle da agitação psicomotora com emprego cuidadoso de sedativos, do tipo benzodiazepínicos, pelo risco potencial de efeito vasodilatador e hipotensor, além de poderem precipitar ou piorar a encefalopatia
  13. Redução do edema cerebral com manitol e corticóides.
  14. Administração de oxigénio.
  15. Combate às infecções secundárias com antimicrobianos.

 

Esses cuidados gerais não têm impedido, no entanto, o desfecho fatal dos casos com evolução maligna.

PATOGÊNESE E ASPECTOS PATOLÓGICOS

Os estudos sobre a patogênese da febre amarela têm sido realizados em hamsters, camundongos e primatas não humanos.

Nos seres humanos, inicialmente, os vírus atingem os nódulos linfáticos regionais, replicando em células linfóides e macrófagos.

Dos linfonodos são levados pêlos vasos linfáticos à corrente sanguínea (período virêmico), atingindo o seu órgão-alvo que é o fígado, invadindo neste os hepatócitos e as células de Küpffer.

O período virêmico corresponde ao período de transmissibilidade da doença aos mosquitos vetores e varia de algumas horas até 7 dias, dependendo da gravidade do quadro clínico.

No fígado, são encontradas as alterações mais importantes da febre amarela. As lesões macroscópicas, entretanto, não são características, sendo as mais frequentes :

  1. a cor amarelada,
  2. a consistência amolecida e friável
  3. manchas hemorrágicas na superfície decorrentes de petéquias e sufusões.

Microscopicamente, a lesão principal é observada nos hepatócitos da zona médiolobular (lóbulo de Kiernan) ou zona 2 (ácino de Rappaport), denominada lesão de Rocha Lima ou necrose mediozonal.

Aparece, em geral, do terceiro ao sétimo dia da doença, e é característica, já tendo sido usada para o diagnóstico post-mortem da febre amarela em amostras de fígado obtidas por viscerotomia. Trata-se de uma necrose focal seguida de lise, difusa, comprometendo a maioria dos lóbulos hepáticos. Como algumas células são poupadas, as áreas atingidas ficam com um aspecto de sal-e-pimenta ou salpicado. Os hepatócitos em torno das veias centrolobulares (ou vênulas hepáticas terminais) e das áreas portais não são, em geral, afetados. Desse modo, uma fileira única de células integras é, às vezes, aí encontrada.

Quando a lesão é grave, no entanto, todo o lóbulo hepático apresenta-se necrosado, tornando difícil o diagnóstico histopatológico da doença. O estroma que sustenta as traves de hepatócitos é respeitado e, por isso, apesar da necrose, os lóbulos não sofrem colapso.

A preservação do retículo permite a regeneração completa do parênquima, de acordo com a arquitetura original, uma vez cessada a inflamação.

Os corpúsculos acidófilos de Councilman ou de Councilman-Rocha Lima representam hepatócitos em apoptose, um dos padrões morfológicos de morte celular. O citoplasma das células atingidas condensa-se e transforma-se em massa homogénea, intensamente acidófila. O núcleo também se condensa e as células, agora arredondadas, desprendem-se das vizinhas. Uma vez soltas, podem aparecer dentro dos sinusóides hepáticos. Os corpúsculos de Councilman constituem uma alteração típica de febre amarela, mas não são patognômicos, pois podem ser encontrados na hepatite pelo vírus B e em algumas febres hemorrágicas virais.
A esteatose ou degeneração gordurosa é também uma alteração constante na febre amarela sendo do tipo micro e multivacuolar. Pode ser vista em células ainda bem preservadas ou reconhecida naquelas já atingidas pela apoptose. Nesse caso, no interior do citoplasma condensado, vêem-se vacúolos, mostrando que antes da morte a célula já sofrera esteatose.
Fazem parte ainda do quadro histopatológico da febre amarela os chamados corpúsculos de Torres e de Villela. Os primeiros são corpúsculos homogéneos, anfófilos, encontrados dentro do núcleo de células já em degeneração. Foram descritos em fígados de macacos, infectados experimentalmente.

Considerados, por alguns observadores, como inclusões virais nucleares, são inconstantes, e, em consequência, seu valor, no diagnóstico histopatológico da febre amarela, em casos humanos, é limitado. Além disso, sua demonstração nos cortes histológicos depende bastante do método de fixação empregado: aparecem melhor em material fixado pelo Zenker do que pela formalina.

Os corpúsculos de Villela surgem, em uma fase tardia da doença, em pacientes que resistem além do oitavo ou nono dia da infecção. Têm cor amarelo-brilhante ou ocre e resultam, provavelmente, da impregnação de corpúsculos acidófilos por pigmentos biliares. Aparecem, como corpos apoptóticos, entre os corpúsculos de Councilman, livres ou dentro de macrófagos, do estroma ou das células de Küpffer. Como os anteriores, não têm grande importância no diagnóstico, principalmente pelo seu aparecimento tardio, nos casos em que o paciente sobrevive o tempo necessário para que a icterícia possa se manifestar.
Apesar da necrose extensa do parênquima hepático, poucas células inflamatórias, linfócitos e monócitos, comuns em outras infecções virais, também podem ser visualizadas. Por outro lado, congestão dos sinusóides e hemorragias focais, coincidindo com as áreas de necrose, são achados comuns na febre amarela.

PREVENÇÃO E CONTROLE

Existem vacinas preventivas contra a doença. No Brasil, desde 1937, utiliza-se aquela que contém vírus atenuado, utilizando a cepa 17-DD, procedente da amostra africana Asibi, desprovida de neuro e viscerotropismo e cultivada em ovos de galinha embrionados.

É produzida pelo Laboratório Bio-Manguinhos, da Fundação Oswaldo Cruz, do Ministério da Saúde.

Seu efeito protetor inicia-se no décimo dia pós-vacinal e permanece por no mínimo 10 anos. Esse tempo é o reconhecido no Certificado Internacional de Vacina contra a Febre Amarela. Entretanto, há estudos que revelam a presença de anticorpos protetores, em níveis elevados, por mais de 20 anos. Há dois desafios atualmente para o controle da febre amarela no Brasil:

  • Reduzir a incidência da forma silvestre da doença que, sendo uma zoonose, não é passível de erradicação. Há um consenso sobre a necessidade de vacinação de todos os residentes e visitantes de áreas endémicas, utilizando estratégia de unidades fixas e móveis de vacinação.
  • Manter nula a incidência da forma urbana, isto é, prevenir a sua reurbanização. Há um consenso parcial sobre como proceder. Existe unanimidade quanto à necessidade de combater o mosquito Aedes aegyptii.

A luta contra o A. aegypti compreende medidas institucionais e comportamentais.

Cabe ao poder público oferecer:

  1. abastecimento adequado de água
  2. coleta regular do lixo
  3. estabelecimento de legislação sanitária municipal
  4. fiscalização de seu cumprimento para abrigo de pneus usados e de material dos depósitos de ferro velho expostos à chuva
  5. colocação de areia, e não de água, nos vasos dos cemitérios
  6. limpeza de terrenos baldios
  7. aplicação de larvicidas nos depósitos não elimináveis de água.

Entre as medidas comportamentais, há necessidade de educação sanitária intensa para que a população elimine os criadouros preferenciais do mosquito, como cobertura de caixas d'água, limpeza de quintais, evitando deixar expostos recipientes que possam acumular água, troca frequente da água de vasos de flores.

Há consenso ainda quanto às medidas efetivas de vigilância epidemiológica de casos suspeitos (portadores de síndrome íctero-hemorrágico-febril procedentes de área endémica de febre amarela silvestre), em área infestada pelo A. aegyptí e de vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras, com a finalidade de exigir a apresentação de Certificado Internacional de Vacina, válido, de viajantes provenientes de países com área endémica da doença. Da mesma forma, todos concordam quanto à necessidade do isolamento de doentes suspeitos, durante o período de viremia, com a finalidade de evitar a infecção de mosquitos existentes na área.
Não há concordância quanto à vacinação da população residente ou visitante de áreas infestadas por Aedes aegyptí e/ ou Aedes albopictus, principalmente após a ocorrência de dois fatos recentes muito importantes.

O primeiro refere-se aos óbitos de quatro pessoas associados à vacina: um em 1999. em Goiânia (GO), um em Americana (SP), em março de 2000, um em Jacutiba (MG), em março de 2001 e outro em Três Passos (RS), em setembro de 2001.

Na literatura, são relatados casos de óbito associados à vacina nos Estados Unidos e na Austrália. Recentemente, houve um óbito associado à vacina na Espanha. Em virtude desses fatos, a vacinação indiscriminada da população de área infestada por Aedes aegypti e/ou Aedes albopictus foi reconsiderada e somente adotada quando o risco de transmissão urbana for elevado. Com o aprimoramento da vigilância epidemiológica, poder-se-ia admitir a ocorrência de um surto inicial da doença e instituir rapidamente a vacinação de bloqueio.

O segundo fato, ao contrário, fortalece a estratégia de vacinação mais ampla, pois foi constatada a necessidade de ampliação da área de risco de febre amarela silvestre, uma vez que houve transmissão em 2000, em regiões da Bahia e de São Paulo, e, em 2001, de Minas Gerais, infestadas por A. aegypti e que não apresentavam casos autóctones da forma silvestre há muitos anos.

Ocorreu ainda em 2001, no Oeste do Rio Grande do Sul, circulação do vírus com óbitos de macacos confirmados laboratorialmente. Nessa região também não havia registro de epizootias por febre amarela há mais de 20 anos. As áreas de risco para ocorrência de febre amarela silvestre estão se ampliando no Brasil, tornando mais difícil proteger os viajantes para essas áreas, com aplicação oportuna de vacina. Está também mais difícil identificar se os casos registrados são transmitidos por vetores silvestres ou vetores urbanos, em virtude da superposição de áreas infestadas pêlos dois tipos de mosquitos.

MISODOR, 20 DE JULHO 2009

BIBLIOGRAFIA:

ANTONIO CARLOS LOPES - TRATADO DE CLINICA MEDICA - Volume III, pp 3861-3866 - Editura ROCA 2006