A SÍNDROME DE CUSHING



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Anatomia

O córtex adrenal deriva das células mesenquimais.

A adrenal fetal já é evidente a partir da sexta semana de gestação

Até o primeiro ano de vida, ela é composta de apenas duas zonas distintas: a interna (fetal) e a externa, que se diferenciará na adrenal adulta.

Após o parto, a zona fetal regride e a zona externa prolifera e se diferencia em uma camada externa (zona glomerular), uma interna (zona fasciculada) e uma mais interna (zona reticulada), a qual só se torna evidente após o primeiro ano de vida. Essa diferenciação do córtex adrenal com zonas distintas é dependente da expressão temporal de fatores de transcrição, entre eles o falor esteroidogênico -1 (SF-1).

COMO QUE ELA É?

A glândula adrenal adulta é uma estrutura piramidal.

Ela pesa aproximadamente 4g.

TEM, ENTÃO, TRÊS ZONAS:

  1. zona glomerular constitui 15% do córtex e suas celulas com pequenos núcleos estão dispostas em ninhos esféricos.
  2. A zona fasciculada representa 75% do córtex e é composta de células grandes, repletas de lípides, as quais formam cordões radiais.
  3. A zona reticulada está entre a zona fasciculada e a medula adrenal e apresenta células irregulares com pouco conteúdo lipídico.

VASCULARIZAÇÃO:

ARTERIAIS: 12 pequenos ramos arteriais provenientes da:

  • aorta,
  • frênica inferior
  • renal
  • artérias intercostais,

Esses ramos formam um plexo arteriolar subcapsular, do qual saem capilares radiais que penetram profundamente no córtex.

VEIAS: Na zona reticulada, um plexo sinusoidal denso é criado, o qual termina em uma veia central. A veia adrenal direita é curta e drena diretamente na veia cava inferior.

A veia adrenal esquerda é mais longa e geralmente drena na veia renal esquerda.

 

Esteroídogênese

Três tipos principais de hormônios são produzidos pelo córtex adrenal:

  1. glicocorticóides (cortisol e corticosterona),
  2. mineralocorticóides (aldosterona, desoxicorticosterona)
  3. esteróides sexuais (principalmente androgênios).

Todos os hormônios esteróides são derivados do colesterol, o qual possui a estrutura ciclopentanoperidrofenantreno (três anéis ciclo-hexano e um único anel ciclopentano).

A maior parte do colesterol é proveniente da circulação, sob a forma de LDL-coIesterol, o qual é captado por receptores específicos da superfície das células adrenocorticais. A adrenal também pode utilizar o HDL colesterol; além disso, colesterol pode ser gerado de novo, dentro do córtex adrenal, a partir da acetilcoenzima A1.

A etapa limitante da esteroidogênese é o transporte do colesterol intracelular da membrana mitocondrial externa para a interna, principalmente pela proteína de regulação aguda da esteroidogênese (StAR, stemidogenic acure regulatory protein), mas também por receptores benzodiazepínico-símiles.

Na mitocôndria, o colesterol é convertido em pregnenolona pela colesterol desmolase (ou enzima clivadora da cadeia lateral do colesterol [SCC]), uma enzima citocromo P-450.

No citoplasma, pregnenolona é transformada em progesterona pela isoenzima tipo 2 da 3-beta-hidroxiesteróide desidrogenase (3-beta-HSD), por meio de uma reação que envolve desidrogenação do grupo 3-hidroxil e isomerização da dupla ligação no carbono C5.

                        

Aqui e o começo - o ponto zero: PROGESTERONA

A progesterona, qualquer seja o caminho metabolico dela, ela sofre no começo um processo só - isto é a hidroxilação.

Este processo, que significa praticamente o ganho de um radical -OH, pode acontecer ou no 17-mo carbono do nucleo progesteronico ou no 21-mo.

Dois principios são importantes:

  1. na zona glomerular (a mais superfiicial) não encontra-se enzimas de 17-hidroxilação, mas sim de 21-hidroxilação.
  2. na zona fascicular encontra-se enzimas de 17-OH
  3. na zona reticular ea unica estrutura que tem enzimas de sulfatação

Se a progesterona ir no caminho da 17-OH ela vai resultar em 17-OH-progesterona. Logo, isto somente pode acontecer aonde? Na zona fascicular.

O 17-OH progesterona pode gerar hormonios sexuais ou cortisol, dependendo da proxima fase.

  • Ele pode seguir o caminho da formação do DHEA (dihidroepiandrosteron) que estará sulfatado na zona reticular formando S-DHEA ou transformado em androstenediona (o precursor da testosterona)
  • Ou tambem pode seguir uma nova hidroxilação na posição 11, neste caso com  a participação da 21-OH-hidroxilase evirar S (11-desoxicortisol) que vai ser transformado em cortizol mesmo

Se a progesterona seguir o caminho da 21-OH, então vai resultar 21-OH-progesterona (chamada de Doc desoxicorticosterona). ela vai sofrer um novo processo de hidroxilação na posição 11, resultando corticosterona. A corticosterona vai virar 18-OH corticosterona, depois uma nova hidroxilação e aí, sofrendo a ação da aldosterona sintase ela vira aldosteron

Aí vem a logica:

  1. Os glicocorticóides são secretados em quantidades relativamente grandes (cortisol 10 a 20mg/dia), a partir da zona fasciculada, sob o controle do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
  2. Os mineralocorticóides são secretados em quantidades pequenas (aldosterona 100 a 150(microg/dia), a partir da zona glomerular, principalmente sob o controle da angiotensina II.
  3. Os androgênios adrenais (DHEA, S-DHEA e a androstenediona) são secretados em quantidades muito abundantes pelo córtex adrenal adulto (maior que 20 mg/dia)'.

Na adrenal fetal, a esteroidogênese ocorre primariamente dentro da zona fetal interna. Em razão da relativa ausência da 3-beta-HSD e à alta atividade da sulfotransferase, os principais produtos esteroidogênicos são DHEA e S-DHEA, os quais são aromatizados a estrogênios pêlos trofoblastos da placenta.

 

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal


ACTH é o principal hormônio que estimula a biossíntese dos glicocorticóides:

  • peptídeo de 39 aminoácidos,
  • sintetizado na hipófise anterior
  • seu precursor a pró-opiomelanocortina (POMC) - a secreção dele é controlada pelo hormônio liberador da corticotrofina (CRH) e pela arginina-vasopressina (AVP). ritmo circadiano endógeno, estresse e retroalimentação negativa

INTERAÇÃO IMUNOENDOCRINA = As citocinas próinflamatorias (interleucina-1, interleucina-6 e fator de necrose tumoral alfa) também aumentam a secreção de ACTH por ação direta ou mediante aumento do efeito do CRH, evidenciando uma interação imunoendócrina.

Seus níveis são maiores ao acordar e declinam durante o dia, atingindo o nadir durante a noite.

Esse ritmo também depende do ciclo dia-noite e sono-vigília. O ACTH se liga ao receptor 2 da melanocortina, um receptor acoplado à proteína G, ocasionando estímulo da adenilciclase e aumento dos níveis intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico.

Cronicamente, o ACTH ESTIMULA a esteroidogênese em função de aumento do transporte intercelular de colesterol mediado pela StAR (proteína de regulação aguda da esteroidogênese). A etapa limitante da esteroidogênese é o transporte do colesterol intracelular da membrana mitocondrial externa para a interna, principalmente pela proteína de regulação aguda da esteroidogênese (StAR, stemidogenic acure regulatory protein), mas também por receptores benzodiazepínico-símiles. Cronicamente (dentro de 24 a 26h de exposição), ele aumenta a síntese de todas as enzimas esteroidogênicas e da adrenodoxina (efeitos ao nível da transcrição gênica).

Ele também aumenta a síntese dos receptores de LDL e HDL e, possivelmente, também da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase. enzima limitante na biossíntese do colesterol.

O ACTH também aumenta o peso adrenal, por induzir tanto hiperplasia como hipertrofia.

RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA: Os glicocorticóides inibem a transcrição do gene da POMC na hipófise anterior, a síntese do RNA mensageiro e a secreção hipotalâmica de CRH e AVP.

Esse efeito de retroalimentação negativa depende da dose, potência, meia-vida e duração da administração do glicocorticóide, tendo importantes consequências fisiológicas e diagnosticas.

ATENÇÃO !!!!! A supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal por doses farmacológicas de glicocorticóides pode persistir por muitos meses após a interrupção da terapia.

Eixo Renina-Angiotensina-Aldosterona

A aldosterona é secretada apenas pela zona glomerular (e produto de 21-hidroxilação) sob o controle de três secretagogos:

  1. angiotensina II,
  2. potássio,
  3. em menor grau, ACTH.

A renina é secretada pelas células epiteliais do aparelho justaglomerular dentro da mácula densa do túbulo renal, em resposta à pressão arteriolar renal, pressão oncótica e estímulo simpático (norepinefrina).

Portanto, aumentam a secreção de renina:

  1. baixa pressão de perfusão
  2. baixo conteúdo de sódio no fluido tubular
  3. hemorragia
  4. estenose da artéria renal
  5. desidratação
  6. perda de sal

A secreção de renina também é modulada pelas prostaglandinas.

A renina cliva o angiotensinogênio hepático em angiotensina I. a qual e converlida em angiotensina II (AIl), em nível pulmonar, pela enzima conversora da angiotensina.

A AII é um potente estimulo para a secreção de aldosterona e um potente vasoconstritor. Tanto a AII como o potássio estimulam a secreção de aldosterona por meio do aumento da transcrição do gene CYP1 1B2.

Secreção de Androgêníos Adrenais

Os androgènios adrenais representam mais de 50% dos androgênios circulantes nas mulheres na pré-menopausa.

Nos homens, a contribuição é muito menor em função de produção androgênica testicular.

A adrenal adulta secreta cerca de 4mg/dia de DHEA, 7 a 15mg/dia de S-DHEA, 1.5mg/dia de androstenediona e 0,05mg/dia de testosterona.

Embora o DHEA seja um esteróide sexual fraco, ele pode ser convertido a androgênios e estrogênios nos tecidos periféricos. O ACTH estimula a secreção de androgènios. DHEA (mas não o S-DHEA, devido à sua grande meia-vida plasmática) e androstenediona apresentam ritmo circadiano similar ao cortisol.

A biossíntese dos androgênios adrenais depende das atividades da 3-beta-HSD e da 17-OH (em particular da atividade 17,20-liase da 17-OH).

Ação dos Hormônios Corticosteróides

Cerca de 90% do cortisol circulante está ligado à globulina ligadora do cortisol (CBG).

Apenas a fração livre do cortisol possui atividade biológica, após a ligação a receptores intracelulares (RG+alfa).

  1. ativação do complexo esteróide-RG alfa,
  2. dissociação das proteínas de choque térmico 70 e 90
  3. translocação do complexo esteróide-RG alfa para o núcleo
  4. transcrição gênica é estimulada ou reprimida após ligação dos complexos RG alfa dimerizados-ligante a sequências específicas de DNA na região promotora dos genes-alvo (elementos responsivos aos glicocorticóides).

A aldosterona:

  1. liga-se ao receptor mineralocorticóide no citoplasma
  2. translocação do complexo hormônio-receptor mineralocorticóide para o núcleo das células-alvo do néfron distai, cólon distai e glândulas salivares
  3. estímulo do transporte epitelial de sódio, através da indução do canal de sódio (membrana apical) e da Na+, K+- adenosina trifosfatase (membrana basolateral).

Os receptores glicocorticóides (RG) e receptor mineralocorticóide apresentam homologia considerável e os receptores mineralocorticóides têm a mesma afinidade pela aldosterona, corticosterona e cortisol.

A especificidade do receptor mineralocorticóide é conferida pela enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase (11-beta-HSD) tipo 2, a qual inativa o cortisol, permitindo que a aldosterona se ligue ao receptor mineralocorticóide.

Tanto glico como mineralocorticóides possuem ações não genômicas, mediadas por receptores de membrana ainda não bem caracterizados.

Efeitos dos Glicocorticóides

Metabolismo de Carboidratos, Proteínas e Lípides

  1. aumentam as concentrações sanguíneas de glicose.
  2. no fígado, estimulam a deposição de glicogênio
  3. estimulam a gliconeogênese
  4. nos tecidos muscular e adiposo, inibem a captação e a utilização da glicose
  5. No tecido adiposo, há ativação da lipólise, com liberação de ácidos graxos livres para a circulação, aumento dos níveis circulantes do colesterol total e triglicérides  e queda dos níveis de HDL-colesterol.
  6. efeito permissivo sobre as catecolaminas e o glucagon aumento na resistênda insulínica e aumento das concentrações sanguíneas de glicose, à custa do catabolismo proteico e lipídico.
  7. estimulam a diferenciação dos adipócitos
  8. promovem a adipogênese. com deposição de tecido adiposo visceral, o que se relaciona à maior expressão do RG e da isoenzima tipo l da 11-beta-HSD (a qual converte cortisona em cortisol) no tecido adiposo omental, quando comparado ao tecido adiposo subcutâneo.

Pele, Músculo e Tecido Conjuntivo

Na pele e no tecido conjuntivo, os glicocorticóides:

  1. inibem a divisão das células da epiderme
  2. a síntese de DNA
  3. reduzem a síntese e produção do colágeno
  4. No músculo, causam atrofia das fibras musculares tipo 2 (relembramos que existem fibras musculares tipo 1 (contração lenta) e tipo 2 (contração rápida)).

Metabolismo do Cálcio

Os glicocorticóides:

  1. inibem a função dos osteoblastos
  2. diminuição da formação óssea e da massa óssea
  3. induzem um balanço de cálcio negativo
  4. inibição da absorção intestinal
  5. aumento da excreção renal de cálcio

Conseqüentemente, a secreção do paratormônio aumenta.

Controle da Pressão Arterial e da Homeostase de Sódio e Água

Os glicocorticóides:

  1. aumentam a pressão arterial por meio de vários mecanismos.
  2. aumentam a sensibilidade a agentes pressóricos na musculatura lisa vascular, tais como as catecolaminas e a angiotensina II, enquanto reduzem a dilatação endotelial mediada pelo óxido nítrico.
  3. A síntese de angiotensinogênio também é aumentada pêlos glicocorticóides.
  4. Dependendo da atividade da 11-beta-HSD tipo 2 nos rins, o cortisol pode agir no néfron distal, no receptor mineralocorticóide, levando à retenção de sódio e perda de potássio. Os glicocorticóides também aumentam a taxa de filtração glomerular. o transporte epitelial de sódio no túbulo proximal e o dearance de água livre (antagonismo à ação da vasopressina).

Ações Antiinflamatórias e no Sistema Imune

Os glicocorticóides:

  1. suprimem as respostas imunológicas.
  2. reduzem agudamente a contagem de linfócitos mediante sua redistribuição do compartimento intravascular para o baço, linfonodos e medula óssea.
  3. A contagem de neutrófilos aumenta e a de eosinófilos cai
  4. agem diretamente sobre os linfócitos T e B, inibindo a síntese de imunoglobulinas e estimulando a apoptose dos linfócitos.
  5. inibem a produção de linfocinas mediante a inibição da ação do fator nuclear kB (NF-kB).
  6. inibem a diferenciação dos monócitos em macrófagos, a fagocitose e a atividade citotóxica dos macrófagos.
  7. impedem a ação da histamina e a síntese de prostaglandinas, em razão de indução de lipocortinas, as quais inibem a atividade da fosfolipase A.

Sistema Nervoso Central e Humor

  1. Os RG são expressos no hipocampo, hipotálamo, cerebelo e córtex cerebral.
  2. Os glicocorticóides causam morte neuronal. principalmente ao nível de hipocampo.
  3. Podem levar a euforia, psicose, apatia e letargia.
  4. Em nível ocular, e aumentam a pressão intra-ocular, em razão de aumento da produção do humor aquoso.

Trato Gastrointestinal

Os glicocorticóides, quando administrados cronicamente aumentam o risco de desenvolvimento de úlcera péptica e pancreatite com necrose gordurosa.

Crescimento e Desenvolvimento

Os glicocorticóides, em excesso, inibem o crescimento linear do esqueleto, provavelmente como resultado de seus efeitos catabólicos no tecido conjuntivo, músculo e osso e da inibição dos efeitos do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1)

Eles estimulam a maturação pulmonar por meio da síntese de proteínas surfactantes, por isso são utilizados na acceleração da maturação do pulmão fetal, quando há iminência de parto prematuro.

Também estimulam a enzima feniletanolamina N-metiltransferase, que converte norepinefrina em epinefrina na medula adrenala.

Efeitos Endócrinos

Os glicocorticóides

  1. suprimem o eixo tireóideo, por ação direta sobre a secreção de hormônio estimulante da tireóide (TSH).
  2. inibem a conversão de tiroxina em triiodotironina.
  3. Agem centralmente para inibir a pulsatilidade do hormônio liberador de gonadotrofinas, com consequente inibição da liberação de hormônios luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH). Além disso, diminuem a secreção de GH.

Uso Terapêutico

Atualmente, os glicocorticóides são utilizados para tratar uma variedade de doenças humanas, entre elas: insuficiência adrenal, hiperplasias adrenais congénitas, oftalmopatia de Graves, pênfigo, dermatites, leucemias, linfomas, anemias hemolíticas, púrpura trombocitopênica idiopática, retocolite ulcerativa, doença de Crohn, hepatites crónicas ativas, síndrome nefrótica, vasculites, edema cerebral, hipertensão intracraniana, asma, sarcoidose, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, miastenia gravis etc. Também são utilizados nos transplantes.

 

DOENÇAS ADRENOCORTICAIS POR EXCESSO DE GLICOCORTICOIDE

 

SÍNDROME DE CUSHING

 

DEFINIÇÃO DA DOENÇA: consiste de sinais e sintomas associados à exposição prolongada em níveis inapropriadamente elevados de glicocorticóides, tanto endógenos como exógenos.

A síndrome de Cushing iatrogênica é comum e ocorre na maioria dos pacientes tratados cronicamenle com corticosteróides.

O hipercortisolismo endógeno é raro e resulta em perda do mecanismo de retroalimentação normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do ritmo circadiano normal da secreção de cortisol.


A síndrome de Cushing endógena pode ser classificada em ACTH-dependente e ACTH-independente:

1) A síndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por:

  1. adenoma hipofisário (doença de Cushing),

    Estima-se que a incidência da doença de Cushing seja de 5 a 10 casos por milhão de habitantes por ano.

    Ela representa 70% dos casos de síndrome de Cushing em adultos,

    Afeta predominantemente mulheres, entre 20 e 40 anos de idade

    Níveis de ACTH situados na faixa inferior da normalidade (entre 10 e 20pg/mL) deverão ser repetidos, pois também podem indicar outras etiologias adrenais de síndrome de Cushing, tal como adenoma hipofisário secretor de ACTH.

    a. As glândulas adrenais dos pacientes com doença de Cushing mostram hiperplasia adrenocortical bilateral, com aumento das zonas fasciculada e reticulada.

    b. Na maioria dos casos de doença de Cushing, são observados microadenomas hipofisários (macroadenomas estão presentes em 10% dos casos).

    c. Uma característica da doença de Cushing é a relativa resistência da secreção de ACTH à inibição normal pêlos glicocorticóides (set-point mais alto que o normal para a inibição pelo cortisol).

    d. Em 10 a 40% dos pacientes com doença de Cushing, ocorre hiperplasia adrenal bilateral, e os sintomas estão presentes por um longo período de tempo.

  2. secreção ectópica de ACTH por tumor não hipofisário

      1. carcinoma pulmonar de pequenas células,

        No caso dos carcinomas brônquicos de pequenas células:

        1. sintomas usualmente presentes há menos de 3 meses
        2. manifestações metabólicas de excesso glicocorticóide rápidas e progressivas
              1. hiperpigmentação cutânea
              2. perda de peso,
              3. miopatia,
              4. intolerância à glicose,
              5. alcalose hipocalêmica
              6. edema periférico

        No entanto, em 20% dos casos, a SACTHE é oculta, decorrente de tumores indolentes, mimetizando o quadro clínico da doença de Cushing

        Os tumores associados a SACTHE derivam de tecidos neuroendócrinos, cujas células têm a capacidade de captar e descarboxilar os precursores das aminas biogênicas (células APUD). A produção ectópica de ACTH não é responsiva à retroalimentação normal pêlos glicocorticóides, em razão de presença de receptores glicocorticóides defeituosos ou a uma alteração do mecanismo de sinalização por esses receptores.

        Por razões desconhecidas, alguns tumores secretores de ACTH podem exibir secreção cíclica e intermitente.

      2. tumores carcinóides dos brônquios,
      3. tumores carcinóides do timo
      4. tumores carcinóides do pâncreas,
      5. carcinoma medular da tireóide,
      6. feocromocitoma,

        Em 15% dos casos, a síndrome de Cushing é causada pela síndrome do ACTH ectópico (SACTHE), a qual é mais comum nos homens.

  3. ectópica de CRH
  4. hiperplasia adrenal macronodular

    A hiperplasia adrenal macronodular (um ou mais nódulos com vários centímetros de diâmetro e hiperplasia internodular) resulta de estímulo crónico da adrenal pelo ACTH. o que pode levar à formação de adenoma adrenal autónomo.

    Níveis de ACTH situados na faixa inferior da normalidade (entre 10 e 20pg/mL) deverão ser repetidos, pois também podem indicar outras etiologias adrenais de síndrome de Cushing, tais como hiperplasia macro ou micronodular das adrenais.

    Portanto, quanto mais hiperplasiadas se tornam as adrenais de um paciente com doença de Cushing, mais elas secretam cortisol. podendo haver supressão do próprio ACTH.

2) A síndrome de Cushing ACTH-independente resulta de:

  1. adenoma ou carcinoma da adrenal,

    Nos adultos, os adenomas correspondem a 80% dos casos de síndrome de Cushing ACTH-independente, enquanto nas crianças os carcinomas são três a quatro vezes mais frequentes que os adenomas (adenomas 15% e carcinomas 50%).

    O início dos sintomas é gradual nos pacientes com adenomas e rápido naqueles com carcinomas, os quais podem apresentar dor abdominal e tumor palpável e, no caso do sexo feminino, sinais de virilização. Nos adenomas secretores de cortisol unicamente, o hirsutismo e incomum.

    Utilizando-se ensaios imunorradiométricos, níveis de ACTH indetectáveis (inferiores a 10 pg/mL) confirmam a presença de um tumor adrenal produtor de cortisol (sensibilidade de 100% e especificidade de 100%).

  2. displasia adrenal nodular pigmentada primária (complexo de Carney),

    A displasia adrenal nodular pigmentada primária ou displasia adrenal micronodular é familial em 20% dos casos. Associa-se a outros tumores, tais como mixomas, schwanomas, lesões cutâneas pigmentadas e tumores endócrinos (complexo de Carney) e está ligada a genes do cromossomo 2p16 ou as mutações do gene que codifica a subunidade regulatória 1-alfa da proteína cinase A (cromossomo 17q24).
    As adrenais não estão aumentadas e apresentam vários pequenos nódulos marrons ou negros em córtex atrófico. Em 50% dos casos, a doença se manifesta antes dos 15 anos de idade.

    Resposta paradoxal à dexametasona (aumento dos níveis de cortisol) identifica a displasia adrenal nodular pigmentada primária e se deve ao aumento da expressão do receptor glicocorticóide nos nódulos.

  3. síndrome de McCune-Albright:

    a) mutações somáticas ativadoras da proteína Gsa levam à formação de nódulos adrenais

    b) é observada ativação constitutiva da adenilciclase e produção excessiva de cortisol NESTES NÓDULOS

  4. hiperplasia adrenal macronodular: é urna causa rara de síndrome de Cushing (menos de 1% de todas as causas endógenas). A patogènese pode envolver mutação ativadora do receptor do ACTH acoplado à proteína G ou a expressão aberrante de diversos receptores no córtex adrenal.

    Níveis de ACTH situados na faixa inferior da normalidade (entre 10 e 20pg/mL) deverão ser repetidos, pois também podem indicar outras etiologias adrenais de síndrome de Cushing, tais como hiperplasia macro ou micronodular das adrenais

  5. expressão aberrante de receptores (polipeptídeo inibitório gástrico-GIP, TSH, arginina vasopressina, angiotensina II, LH/HCG, interleucina-l, serotonina e receptor beta-adrenérgico) na adrenal.

As etiologias adrenais primárias são responsáveis por 15 a 20% dos casos de síndrome de Cushing endógena em adultos e por 65% dos casos em crianças pre-puberes. Menos de 10% dos casos de síndrome de Cushing ACTH-independente são secundários a lesões adrenais bilaterais.

 


Quadro Clínico e Fisiopatologia.

O quadro clínico clássico da síndrome de Cushing com:

  1. obesidade centrípeta,
  2. fácies em lua cheia,
  3. giba de búfalo,
  4. hipertricose na face
  5. pletora

Outros sintomas associados ao hipercortisolismo incluem

    1. irregularidade menstrual,
    2. amenorréia,
    3. perda de libido,
    4. hirsutismo (indicando excesso androgênico concomitante),
    5. acne.
    6. equimoses espontâneas ou aos mínimos traumas
    7. hiperpigmentação (esta última apenas nas síndromes de Cushing ACTH-dependentes, em razão de hiperestimulação dos receptores dos melanócitos pelo ACTH).
    8. As estrias violáceas largas (maiores que 1 cm, no abdome, coxas, mamas e braços),
    9. a miopatia proximal (com concentrações séricas normais de creatinocinase)
    10. alterações neuropsicológicas:
            1. depressão,
            2. letargia,
            3. paranóia,
            4. psicose,
            5. insónia,
            6. alteração da função cognitiva e memória


Hipertensão arterial
é outra característica proeminente, ocorrendo em até 75% dos casos de síndrome de Cushing endógena. Causas:

  1. aumento do angiotensinogênio e da concentração de epinefrina
  2. inibição da degradação das catecolaminas
  3. diminuição de substâncias vasodilatadoras (cininas e prostaglandinas)
  4. ao aumento da reatividade vascular
  5. atividade mineralocorticóide.

Alcalose hipocalêmica é encontrada em 10 a 15% dos pacientes com doença de Cushing e em 95% daqueles com secreção ectópica de ACTH.

EXPLICAÇÃO: em razão de inibição da 11-OH  --------> aumento da produção de DOC na zona fasciculada --------> saturação da 11-beta-HSD tipo 2 pelo excesso de cortisol ------------> passa a interagir com o receptor mineralocorticóide

A intolerância à glicose e o diabetes melito ocorrem em 75 e 20% dos casos, respectivamente, e são secundários à diminuição da captação periférica de glicose (transportador de glicose - GluT4) e ao aumento da gliconeogênese hepática.

A síntese de lipoproteínas hepáticas é estimulada e hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia são frequentemente observadas".

Hipogonadismo hipogonadotrófico: O excesso de cortisol inibe o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, causando, aiém de poder inibir direto a função das células de Leydig.
Em crianças, a parada do crescimento linear se deve à supressão do GH. secundária ao aumento do tônus somatostatinérgico à diminuição da atividade de IGF-1 e à diminuição da síntese do colágeno.


A osteoporose deve-se predominantemente à

  1. diminuição da formação óssea
  2. colapso de vértebras e fratura indolor de costela
  3. hipercalciúria com cálculos renais
  4. necrose asséptica da cabeça do fémur (esta mais frequente na síndrome de Cushing exógena).

As infecções são comuns nos pacientes com síndrome de Cushing.

  1. Reativação de tuberculose,
  2. infecções fúngicas da pele e unhas por Tinea versicolor
  3. infecções oportunistas por Pneumocystis cariniii têm sido descritas.

Os efeitos oculares englobam

  1. aumento da pressão intraocular
  2. exoftalmo em um terço dos pacientes (em razão de aumento da deposição de gordura retroorbital).
  3. Cataratas são pouco frequentes na síndrome de Cushing endógena (diferentemente da exógena), exceto quando é complicação do diabetes.

Recentemente, foi descrito que, apesar da doença de Cushing ser mais frequente nas mulheres, os homens com doença de Cushing são usualmente mais novos, têm mais estrias, mais atrofia muscular, osteoporose e nefrolitíase que as mulheres.

Neles, os níveis de ACTH e cortisol costumam ser mais elevados e a visualização do adenoma hipofisário por ocasião da cirurgia é menos frequente, o que leva a maiores taxas de recorrência.

Pseudo-Cushing.

Corresponde à presença de algumas características clínicas da síndrome de Cushing verdadeira, juntamente com alguma evidência de hipercortisolismo; a resolução da condição primária subjacente resulta em desaparecimento dos estigmas cushingóides.

O hipercortisolismo associado ao pseudo-Cushing parece ser mediado centralmente, pelo aumento da secreção hipotalâmica de CRH. no contexto de um eixo hipotálamo-hipófise-adrenal que responde apropriadamente à retroalimentação negativa exercida pelo cortisol'. Pode ser secundário a alcoolismo, depressão endógena e obesidade mórbida.

Diagnóstico Laboratorial da Síndrome de Cushing.

A investigação laboratorial da síndrome de Cushing deve ser feita em duas etapas.

A primeira consiste em afastar o uso exógeno de glicocorticóides (na qual os níveis de cortisol e ACTH são indetectáveis), descartar estados de pseudo-Cushing e documentar o hipercortisolismo endógeno, mediante útilização de testes bioquímicos altamente sensíveis.

A segunda consiste em defínir a etiologia da sindrome de Cushing se é  ACTH dependenle ou independente

 

Diagnóstico de hipercortisolismo endócrino.

A) CORTISOL LIVRE URINÁRIO

O que e livre, o que e ligado, qual e o ativo e o que que é a transcortina (CBG)?

Lembremos que 5 a 10% do cortisol é livre e fisiologicamente ativo. O restante circula ligado à albumina e, predominantemente, à CBG (globulina ligadora do cortisol ou transcortina).

Esse cortisol passa pêlos rins e, embora a maioria seja reabsorvida nos túbulos, o restante (1 a 2%) é excretado inalterado.

Os níveis de cortisol livre urinário (CLU) aumentam rapidamente quando as concentrações séricas de cortisol atingem 25 μg/dL, excedendo a capacidade de ligação da CBG.

A dosagem do CLU representa a integração diária da secreção de cortisol, sendo o indicador mais sensível de hipercortisolismo, principalmente porque não sofre influências de alterações na concentração da CBG (a qual aumenta na gestação e estados hiperestrogênicos e diminui na síndrome nefrótica, insuficiência hepática e hipotireoidismo).

Entretanto, apesar de ser um procedimento de triagem amplamente utilizado para o diagnóstico da síndrome de Cushing. apresenta o inconveniente da:

  1. coleta de urina de 24 h
  2. a necessidade da avaliação simultânea da taxa de filtração glomerular do paciente
  3. devem ser feitas duas ou três dosagens consecutivas (em razão da possibilidade de hipercortisolismo intermitente)

QUANDO O RESULTADO ESTÁ ANORMAL? Resultados anormais correspondem ao aumento excedendo em quatro vezes o limite superior do método, usualmente acima de 100ug/24h (radioimunoensaio) ou acima de 50μg/24h (HPLC, high performance liquid chromatographic - cromatografia líquida de alto desempenho).

A dosagem do CLU apresenta sensibilidade de 95% e especificidade de 93 a 98% para o diagnóstico da síndrome de Cushing.

Valores falsamente elevados de CLU são descritos em 1 a 3% dos casos:

  1. estresse,
  2. alcoolismo,
  3. depressão endógena,
  4. síndrome dos ovários policísticos,
  5. gravidez normal,
  6. obesidade
  7. uso de carbamazepina e digoxina

Valores falsamente negativos ocorrem em cerca de 6% dos casos:

      1. coleta inadequada,
      2. taxa de filtração glomerular abaixo de 30mL/min,
      3. síndrome de Cushing subclínica com hipercortisolismo leve
      4. hormoniogênese periódica


A utilização da HPLC permite distinguir os casos de síndrome de Cushing iatrogênica (uso de glicocorticóide exógeno), onde o CLU está suprimido e prednisolona ou prednisona são detectadas.

No entanto, a administração de fibratos pode causar falsas elevações do CLU, mesmo quando este é dosado através de HPLC. A introdução recente da espectrometria de massa combinada à cromatografia gasosa ou HPLC minimiza os problemas causados por substâncias que interferem nas dosagens feitas por HPLC.

B) AVALIAÇÃO DO RITMO CIRCADIANO DO CORTISOL.

Sob circunstancias normais, os níveis séricos de cortisol

  1. começam a aumentar entre 3 e 4h da manhã,
  2. atingem o pico entre 7 e 9h da manhã e
  3. o nadir às 24h (menor que 2μg/dL)

A verificação de níveis séricos de cortisol persistentemente elevados, com apenas mínimas variações diárias, é uma das a|terações mais precoces da síndrome de Cushing.

Pode haver sobreposição dos níveis de cortisol às 9h da manhã entre indivíduos normais e aqueles com síndrome de Cushing, amostras colhidas nessa hora são pouco discriminativas.

Às 23h, apenas 3,4% dos pacientes com síndrome de Cushing apresentam valores de cortisol dentro da faixa normal; portanto, as determinações do cortisol a esta hora são mais sensíveis e específicas.

Diferentemente, valores de cortisol sérico às 23h inferiores a l,8|ag/dL excluem síndrome de Cushing, com sensibilidade de 93 a 100% e especificidade de 88 a 100%,

Valores de cortisol sérico às 23h superiores a 7,5ug/dL são encontrados em 94% dos pacientes com síndrome de Cushing, mas não naqueles com pseudo-Cushing

 

Podem levar a resultados falsos-positivos:

  1. estresse da venopunção
  2. doença intercorrente
  3. hospitalização,
  4. alcoolismo
  5. depressão.

Na síndrome de Cushing periódica também pode haver ciclos de excesso de produção de cortisol extremamente variáveis. Idealmente, os pacientes devem ser hospitalizados por 24 a 48h antes da avaliação do cortisol sérico às 23h.

C) CORTISOL LIVRE SALIVAR ÀS 23H.

A dosagem do cortisol livre salivar (CLS) às 23h é altamente correlacionada com o cortisol livre no plasma, independe das flutuações da CBG e do fluxo de saliva.

As amostras são obtidas com técnicas não invasivas (expectoração direta ou uso do dispositivo de coleta Salivette) e permanecem estáveis em temperatura ambiente por uma semana.

O valor de corte para a dosagem do CLS varia de 130 a 232ng/ dL (percentis 90 ou 97.5 dos valores obtidos com indivíduos normais), com sensibilidade de 92% para o diagnóstico da síndrome de Cushing.

 

D) TESTE DE SUPRESSÃO DO CORTISOL COM 1 MG DEXAMETASONA

PRINCIPIO: A administração de dexametasona. glicocorticóide sintético que não interfere na maioria dos radioimunoensaios para a dosagem do cortisol sérico. resulta em supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em indivíduos normais, com queda dos níveis de cortisol.

MÉTODO: A administração de 1 mg de dexametasona às 23h e coleta de amostra de sangue para dosar o cortisol sérico. entre 8 e 9h da manhã do dia seguinte, tem sido utilizada como teste de triagem.

COMO INTERPRETAMOS UM TAL TESTE?

Valores de cortisol sérico após supressão com dexametasona inferiores ou iguais a 1.8 μg/dL definitivamente excluem o diagnóstico de síndrome de Cushing.

UTILIDADE DO TESTE:

Este teste apresenta alta sensibilidade (91 a 97%). levando ao aparecimento de resultados falsos-positivos.

Variações na absorção e metabolismo da dexametasona podem influenciar os resultados.

COMO PODEMOS EVITAR OS RESULTADOS FALSO-POSITIVOS: Para tentar reduzir o número de falsos-positivos. dosagens simultâneas do cortisol e dexametasona no soro (as concentrações de dexametasona devem ser iguais ou superiores a 0.22 μg/dL) devem ser realizadas para verificar a aderência do paciente.

As seguintes drogas induzem enzimas hepáticas responsáveis pelo metabolismo acelerado da dexametasona. o que pode resultar em falsos-positivos

  • fenitoína,
  • fenobarbital.
  • carbamazepina,
  • estatinas.
  • rifampicina
  • troglitazona

CAUSAS ORGANICAS: Cinquenta por cento das pacientes gestantes ou em uso de anticoncepcionais orais também apresentam resultados falsos-positivos. uma vez que os estrogênios aumentam a concentração de CBG e, portanto, o nível de cortisol total medido pelo radioimunoensaio'.

Outras causas de resultados falsos-positivos são:

  • doença psiquiátrica
  • alcoolismo
  • estresse
  • resistência aos glicocorticóide

Resultados falsos-negativos podem ocorrerem nos pacientes com insuficiência renal crónica e hipotireoidismo.

Iniciar a triagem da síndrome de Cushing com o teste de supressão do cortisol após 1 mg de dexametasona.

Caso o cortisol sérico pós-dexametasona situe-se entre 1,8 e 5 μg. a investigação deverá prosseguir com dosagem do cortisol livre urinário de 24h e cortisol sérico à meia-noite.
Nos casos em que o cortisol permanecer acima de 5μg/dL. avaliação complementar para confirmar síndrome de Cushing será obrigatória.


E) TESTE DE SUPRESSÃO DO CORTISOL SÉRICO COM 2 MG DE DEXAMETASONA.

Este teste foi inicialmente utilizado por Liddle, em 1960, com dosagem de metabõlitos urinários (17-OHCS). Dexametasona é administrada na dose de 0,5 mg a cada 6h durante 48h (nas crianças 20μg/kg/dia ou 5 μg/kg/dose). Amostras de sangue para dosagem do cortisol sérico são obtidas pela manhã e 2h após a última dose de dexametasona.

A maioria dos autores utiliza como valor de corte de 5μg/dL.


Vários estudos têm relatado grande variabilidade na sensibilidade (74 a 100%) e especificidade (56 a 69%) deste teste, sendo que até 25% dos pacientes com pseudo-Cushing podem não apresentar supressão dos níveis de cortisol e aproximadamente 24% dos pacientes com hipercortisolismo leve devido à doença de Cushing podem apresentar valores quase indetectáveis de cortisol após a supressão.

Resposta paradoxal à dexametasona (aumento dos níveis de cortisol) identifica a displasia adrenal nodular pigmentada primária e se deve ao aumento da expressão do receptor glicocorticóide nos nódulos.

F) TESTE COM DEXAMETASONA E HORMÔNIO LIBERADOR DA CORTI-COTROFINA.

Distinguir pacientes com síndrome de Cushing daqueles com pseudo-Cushing pode ser difícil.

A fim de fornecer maior certeza diagnostica usa-se o teste com dexametasona e CRH

PRINCIPIO: a sensibilidade dos pacientes com síndrome de Cushing a ambos os medicamentos combinados

Dexametasona (0.5mg a cada 6h) é administrada oito vezes, com a primeira dose ao meio dia e a última às 6h.

CRH (1 μg/kg) é administrado intravenosamente às 8h (2h após a última dose de dexametasona).

INTERPRETAÇÃO DO TESTE: Uma concentração de cortisol sérico acima de 1,4 μg/dL, 15 min após a administração do CRH, identifica corretamente os pacientes com síndrome de Cushing (sensibilidade de 100% e especificidade de 100%).

Indivíduos com pseudo-Cushing, os quais estão sob estimulação crónica do CRH, não apresentam resposta ao CRH exógeno após a administração de dexametasona, não atingindo valores de cortisol sérico superiores a 1,4 μg/dL

OUTROS TESTES:

hipoglicemia induzida pela insulina - e positiva para os pacientes com pseudo-Cushing

METODO: 0,15U/kg de peso intravenosa chega a causar uma forte hipoglicemia (valores inferiores a 40mg/dL) resultando em aumento de 150 a 300% dos níveis de ACTH plasmático e de cortisol sérico. Diferentemente, 90% dos pacientes com síndrome de Cushing não respondem a este teste.


Definição da etiologia do hipercortisolismo endógeno.

Após a confirmação laboratorial do hipercortisolismo, é necessário estabelecer a etiologia da síndrome de Cushing, se ACTH-dependente ou independente.

A) Dosagem do ACTH plasmático

1) Se o ACTH for muito baixo:

Utilizando-se ensaios imunorradiométricos, níveis de ACTH indetectáveis (inferiores a 10 pg/mL) confirmam a presença de um tumor adrenal produtor de cortisol (sensibilidade de 100% e especificidade de 100%).

2) Se o ACTH for baixo:

Níveis de ACTH situados na faixa inferior da normalidade (entre 10 e 20pg/mL) deverão ser repetidos, pois também podem indicar outras etiologias adrenais de síndrome de Cushing, tais como hiperplasia macro ou micronodular das adrenais e, mais raramente, adenoma hipofisário secretor de ACTH.

3) Se o ACTH for muito alto:

Provavelmente temos uma doença de Cushing ou SACTHE. neste caso, vamos ter um sindrome de Cushing ACTH dependente.

Deve ser enfatizado que, na doença de Cushing, os níveis de ACTH estão no limite superior da normalidade ou moderadamente elevados (27 a 210 pg/mL) e que na SACTHE, os níveis de ACTH geralmente ultrapassam 300 pg/mL.

Entretanto, quando os tumores produtores de ACTH são ocultos (carcinóides), pode haver sobreposição dos valores de ACTH com os encontrados na doença de Cushing.

As dosagens de ACTH por ensaios imunorradiométricos são mais específicas que aquelas obtidas por radioimunoensaios, mas não detectam precursores de ACTH em pacientes com a SACTHE.

B) Sulfato de desidroepiandrosterona.

  1. No adenoma adrenal (produtor exclusivamente de glicocorticóides), o sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) apresenta-se suprimido ou até mesmo indetectável, devido à supressão do ACTH e, con-seqüentemente, do restante da glândula.
  2. No carcinoma adrenal, o S-DHEA costuma estar muito elevado, pois o tumor também produz androgênios.
  3. Nos casos de síndrome de Cushing ACTH-dependente, os níveis de S-DHEA costumam estar normais ou elevados.

C) Teste de supressão do cortisol com 8mg de dexametasona.

O QUE É: O teste com dose alta de dexametasona (clássico: 2mg VO a cada 6h por 2 dias ou overnight: 8mg VO, em dose única, às 23h) é utilizado para o diagnóstico diferencial das síndromes de Cushing ACTH-dependentes.

PRINCIPIO: Na doença de Cushing há diminuição da sensibilidade dos corticotrofos à retroalimentação negativa exercida por pequenas concentrações de glicocorticóides, mas altas doses levam a redução maior ou igual a 50% das concentrações basais de cortisol sérico.

Isso não é observado nos casos de tumores adrenais ou na SACTHE.

UTILIDADE: O teste overnight apresenta sensibilidade de 57 a 92% e especificidade de 57 a 100% para o diagnóstico da doença de Cushing.

Resultados falsos-negativos podem ocorrer em até 12% dos pacientes com doença de Cushing, sendo necessária a utilização de doses ainda mais elevadas de dexametasona (16 ou 24 mg/dia) para que haja supressão adequada dos níveis séricos de cortisol.

Os tumores corticotróficos podem exibir graus variáveis de supressibilidade;

Os macroadenomas são menos supressíveis, possivelmente em razão da diminuição da densidade de receptores de glicocorticóides.

Os tumores com secreção ectópica de ACTH não expressam receptores para glicocorticóides e, portanto, são resistentes à supressão com altas doses de dexametasona. Entretanto, cerca de 20% desses tumores (sobretudo os carcinóides brônquicos) e até um terço das hiperplasias adrenais macronodulares podem apresentar supressão dos níveis de cortisol (falsos-positivos)

Um nível de supressão de 90% é encontrado em mais de 70% dos pacientes com doença de Cushing, quando se utiliza a dosagem do CLU (sensibilidade de 69% e especificidade de 100%). Supressão maior que 65% em relação ao basal é necessária para diagnosticar a doença de Cushing, quando se utiliza o CLS (sensibilidade de 90% e especificidade de 100%)".

D) Teste tom metirapona

EXPLICAÇÃO - PORQUE METIRAPONA?

Metirapona Cápsula 250 mg - Metopirone

A metirapona inibe a enzima 11-beta-hidroxilase e bloqueia a conversão de 11-desoxicortisol (composto S) para cortisol e de DOC para corticosterona.

 

Esse efeito diminui a concentração de cortisol sérico e, por meio do feedback negativo, aumenta a secreção de ACTH, o qual estimula a secreção de esteróides adrenais antes do bloqueio enzimático.

Nos pacientes com doença de Cushing, a administração de metirapona na dose de 750mg via oral a cada 4h por 24h, leva a um aumento exagerado dos níveis de ACTH (acima de 200pg/mL) e de 11 - desoxicortisol (acima de 7 μg/dL),

Usualmente, os pacientes com SACTHE não apresentam esta resposta, embora exceções possam ser observadas.

E) Teste de estímulo com hormônio liberador da corticotrofina (CRH)

PRINCIPIO: O CRH ovino (oCRH) o um peptídeo composto  de 41 aminoácidos, discretamente mais eficiente que o CRH humano (hCRH) em estimular a liberação de ACTH.

O teste envolve a injeção intravenosa, em bolus, de 1 μg/kg de peso ou dose única de 100 μg) de oCRH e coleta de sangue nos tempos -15 min, 0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 min para dosagem de ACTH e cortisol.

Embora seja geralmente bem tolerado, rubor facial, opressão torácica, taquicardia, hipotensão e gosto metálico na boca podem ser observados.

Em indivíduos normais, o o-CRH produz aumento dos níveis de ACTH e de cortisol de aproximadamente 15 a 20%.

Nos pacientes com doença de Cushing, essa resposta costuma ser exagerada, com aumento de 50% ou mais nos níveis de ACTH e/ou aumento de 20% ou mais nos de níveis de cortisol em relação aos valores basais (sensibilidade de 86% e especificidade de 95% para as respostas do ACTH e sensibilidade de 91% e especificidade de 95% para as respostas do cortisol).

Ausência de resposta é observada nos pacientes com tumores adrenais e naqueles com a SACTHE (devido à falta de expressão de receptores para CRH nos tumores e à supressão do eixo hipotálamo-hipófise adrenal), no entanto, resultados falsos-positivos têm sido descritos em até 20% dos casos (em decorrência de presença de receptores para CRH nos tumores produtores de ACTH).

Da mesma forma, 7 a 14% dos pacientes com doença de Cushing podem não responder ao CRH.

 F) Teste de estímulo com DDAVP

A vasopressina (arginina-vasopressina-AVP) estimula a secreção de ACTH e potencializa os efeitos do CRH.

A desmopressina (1-deamino-8D-arginina-vasopressina - DDAVP) é um análogo sintético de longa duração da AVP, com especificidade para o receptor V2 renal e pouca atividade pressórica, mediada pelo receptor V1. O DDAVP parece não apresentar propriedade de liberar ACTH em indivíduos normais, mas causa liberação do ACTH e cortisol na maioria dos pacientes com doença de Cushing.

A administração de 5 a 10 μg de DDAVP nasal estéril, intravenoso, em bolus, pode ajudar na diferenciação das causas de síndrome de Cushing dependentes de ACTH.

Este teste é mais barato e facilmente disponível que o teste com oCRH.

Os adenomas hipofisários produtores de ACTH expressam maior número de receptores V3, o que justificaria um maior aumento dos níveis de ACTH (128 mais ou pelo menos 79%) após a administração do DDAVP em pacientes com doença de Cushing.

No entanto, receptores V2 e V3 também podem estar presentes em tumores carcinóides produtores de ACTH. Portanto, o DDAVP aumenta a secreção de ACTH em 80 a 90% dos pacientes com doença de Cushing, embora 20 a 50% dos tumores com produção ectópica de ACTH também possam responder a este estímulo (este teste é menos sensível e específico que o teste com oCRH).

G) Cateterismo do seio petroso inferior

Teste padrão-ouro no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing ACTH-dependente

 

PORQUE O SEIO PETROSO INFERIOR?

Porque no seio petroso inferior drena o sistema venoso hipofisário.

Pra que que serve, de fato?

  1. confirmar ou descartar que a hipófise seja a fonte produtora do ACTH, especialmente nos casos em que os exames de imagem são negativos;
  2. tentar identificar o lado do tumor hipofisário para guiar a abordagem neurocirúrgica.

A técnica envolve

  1. a coleta simultânea de sangue dos dois seios petrosos inferiores
  2. coleta de sangue periférica, para dosagem do ACTH.

ANATOMIA E LOGICA DO MÉTODO:

INDICAÇÕES:

    1. Limitação dos testes dinâmicos (falsos negativos)
    2. Comportamento clínico e laboratorial semelhante de alguns tumores ectópicos com a doença de Cushing (falsos positivos)
    3. Imagem normal em 50% dos casos dos tumores corticotróficos
    4. Imagens hipofisárias pequenas (< 4mm) não necessariamente correspondem ao tumor (incidentalomas hipofisários)

Então, as proporçoes de ACTH do seio petroso e do sangue são medidas e reportadas.

Angiografia digital de subtração deve ser utilizada para verificar a localização exata do cateter e a anatomia do seio petroso.

RESULTADOS E INTERPRETAÇÃO: A razão basal dos valores de ACTH obtidos das amostras centrais e periférica maior ou igual a 2 é indicativa de doença de Cushing.

COMPLEMENTOS: Como a secreção de ACTH é intermitente, alguns pacientes com doença de Cushing podem apresentar uma razào basal inferior a este limite, motivo pelo qual o estimulo com CRH é utilizado para aumentar a sensibilidade do exame.

Após administração de 100 μg de CRH intravenoso, amostras de plasma para dosagem de ACTH são obtidas de veia periférica e dos seios petrosos inferiores bilateralmente, nos tempos 3 e 5, 10 e 15 min.

Um pico da razão central/periférica maior ou igual a 3, que ocorre 3 a 5 min após a injeção do CRH, é indicativa de doença de Cushing.

UTILIDADE: este exame tem uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 100%.

POSSIVEIS ERROS: Resultados falsos-negativos ocorrem em 4% dos casos, enquanto os falsos-positivos são extremamente incomuns, podendo resultar da secreção cíclica do ACTH, ou, teoricamente, do tratamento com agentes que diminuem o cortisol (os corticotrofos normais deixam de estar suprimidos e respondem ao CRH).

A utilização do cateterismo bilateral do seio petroso interior para a localização de um microadenoma hipofisário é mais controversa. Uma razão entre os seios maior ou igual a 1,4 parece ser consistente com a localização ipsilateral do microadenoma, com acurácia diagnostica de 78%. A estimulação simultânea com CRH não melhora de forma significante esta acurácia.

No entanto, recomenda-se que o cirurgião faça uma exploração completa da hipófise, porque cerca de 22% dos tumores podem não ser localizados. Indivíduos normais apresentam gradientes unilaterais apesar dos seios petrosos inferiores anatomicamente simétricos (a hipófise normal tem um lado dominante).

Em pacientes com doença de Cushing, entretanto, os corticotrofos normais devem estar completamente suprimidos e, portanto, a existência de um lado da hipófise dominante não deve afetar os resultados.

Resultados estranhos podem aparecer em caso de:

  1. doença de Cushing que possuam uma drenagem assimétrica
  2. pacientes com adenomas de linha média
  3. hiperplasia dos corticotrofos e nos
  4. macroadenomas
  5. a posição dos cateteres

Embora este exame seja bem tolerado, a maioria dos pacientes relata desconforto na região das orelhas, no momento da colocação dos cateteres. As complicações são raras e potencialmente graves, tais como lesão vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.

Caracterização da presença de receptores anómalos no córtex adrenal

Vários testes de supressão ou estimulo dos receptores anómalos podem ser utilizados:

  1. Por exemplo, a presença de receptores beta-adrenérgicos no córtex adrenal pode ser avaliada mediante teste de hipoglicemia induzida por insulina ou uso de beta-bloqueadores.
  2. A resposta ao GnRH pode ajudar a detectar a presença de receptores de LH. FSH ou GnRH.
  3. Quanto aos receptores de GIP, podem ser investigados com base na resposta do cortisol após a ingestão de glicose, lípides e proteínas por via oral: os níveis de cortisol costumam ser baixos em jejum e altos após as refeições.

 

Diagnóstico por imagem

Hipófise

A tomografia computadorizada (TC) de sela

Ressonância nuclear magnética (RNM)

Todo resultado de imagem deve ser interpretado no contexto das avaliações bioquímicas discutidas anteriormente, uma vez que incidentalomas hipofisários têm sido descritos em cerca de 10% das pessoas entre 30 e 40 anos de idade.

Adrenal

COMPUTER TOMOGRAFIA DE ADRENAL

A TC é considerada o método de escolha para a avaliação adrenal.

A TC de adrenal desempenha papel importante no diagnóstico de adenomas e carcinomas adrenais causadores de síndrome de Cushing.

A distinção entre adenoma e carcinoma baseia-se na evidência de invasão vascular ou metástases, mas tumores maiores que 6 cm de diâmetro (segundo alguns autores. 4 cm) devem ser considerados malignos.

Uma vez que um tumor adrenal secretor de cortisol resulta em supressão da secreção de ACTH, o restante da glândula ipsilateral e aquela contralateral devem parecer atróficas

Se qualquer grau de hipertrofia estiver presente, a possibilidade de hiperplasia macronodular assimétrica deve ser considerada.

Hiperplasia macronodular pode existir na doença de Cushing e, em todos os casos de síndrome de Cushing dependente de ACTH, as adrenais podem estar hiperplasiadas.

CINTILOGRAFIA ADRENAL

A cintilografia adrenal com 1-6-beta-iodometil-19-norcolesterol (iodocolesterol, marcador de captação adreno-cortical de colesterol) também pode ser utilizada.

Nos pacientes com adenoma, há captação pelo adenoma e não pela adrenal contralateral suprimida. Nos casos de hiperplasia adrenocortical macronodular. ela permite identificar o envolvimento adrenal bilateral. Diferentemente, os carcinomas não se mostram captantes.

Secreção ectópica

Pacientes com SACTHE devem ser submetidos a TC ou RNM de tórax, pescoço, abdome e pelve, com imagens a cada 0,5 cm, para detectar pequenos carcinóides produtores de ACTH.

Muitos tumores neuroendócrinos que causam a SACTHE expressam alto número de receptores de alta afinidade para a somatostatina e podem ser visualizados mediante administração do análogo de somatostatina (octreotida) marcado com índio 111.

Síndrome de Cushing Periódica

Os tumores secretores de ACTH (usualmente os hipofisários, mas também os tumores com secreção ectópica de ACTH) podem exibir secreção cíclica e intermitente. Nos casos de hormoniogênese periódica, várias amostras para dosagem do cortisol sérico às 23h. assim como múltiplas amostras para avaliação do CLU podem ser úteis para estabelecer o diagnóstico.

TRATAMENTO

A) CIRURGIA

Certamente a cirurgia (adenomectomia hipofisária via transesfenoidal na doença de Cushing, exérese tumoral na SACTHE e adrenalectomia nos tumores adrenais) é o tratamento de escolha na síndrome de Cushing.

Tanto hipofisectomia anterior total como adrenalectomia bilateral poderão ser efetivas para reverter o hipercortisolismo em pacientes que apresentarem recidiva após cirurgia transesfenoidal.

Remissão da síndrome de Cushing dependente de ACTH após adrenalectomia bilateral é atingida em 89% dos casos. Mortalidade, a longo prazo, foi atribuída a doença cardiovascular (55% dos casos), síndrome de Nelson (20%) e crise addisoniana.

B) RADIOTERAPIA

Radioterapia não é recomendada como tratamento primário, mas é reservada para pacientes que:

  • não respondem à microcirurgia hipofisária,
  • aqueles submetidos a adrenalectomia bilateral
  • aqueles com síndrome de Nelson estabelecida.

Radiação hipofisária leva à cura ou à melhora do hipercortisolismo em aproximadamente 50% dos pacientes com doença de Cushing

Com 4.000 a  5000 rad administrados em frações de 200 rad durante 1 mês, efeitos colaterais (danos ao nervo óptico, necrose cerebral, osteossarcoma, fibrossarcoma, meningiomas da região selar) são raros.

Até 2 anos podem ser necessários para que a radioterapia atinja efeito terapêutico completo. Enquanto a dinâmica secretória de GH e cortisol ficam frequentemente alteradas após a radioterapia, hipogonadismo. hipoadrenalismo ou hipotireoidismo ocorrem em menos de 20% dos pacientes.

Em pacientes pediátricos, radioterapia hipofisária é efetiva e tem efeito terapêutico relativamente rápido após falha terapêutica com a cirurgia transesfenoidal.

A deficiência de GH ocorre em 86% dos pacientes, mas o seguimento a longo prazo sugere haver recuperação da secreção de GH e preservação de outras funções da hipófise anterioro que torna a radioterapia um tratamento de segunda escolha eficaz.

CONCLUSÃO: A radioterapia hipofisária para retratamento de falência neurocirurgia tem mostrado bons resultados em adultos como em crianças.

Embora a radioterapia não previna o crescimento do adenoma hipofisário de pacientes submetidos a adrenalectomia bilateral, possivelmente ela possa retardar o aparecimento da síndrome de Nelson.

C) TERAPIA MEDICAMENTOSA

Terapêutica medicamentosa do hipercortisolismo pode ser utilizada enquanto se realiza a investigação etiológica da síndrome de Cushing, enquanto se aguarda o resultado da radioterapia para se atingir remissão clínica e bioquímica em pacientes com doença de Cushing com pouca chance de cura pela cirurgia transesfenoidal ou, ainda, como tratamento paliativo de doenças malignas.

A farmacoterapia do hipercortisolismo pode ser dividida em três grupos:

  1. inibidores da esteroidogênese
  2. neuromoduladores da liberação de ACTH
  3. bloqueadores de receptor glicocorticóide

I) Inibidores da esteroidogênese


Mitotano (op'DDD; 9 orto, para diclorodifenil dicloroetano), conhecido também como LISODREN

  • isômero do inseticida p,p'-DDD, congénere do inseticida DDT, que ocasiona atrofia adrenal em cães.
  • Inicialmente, foi utilizado para o tratamento do carcinoma adrenal e, posteriormente. de doença de Cushing
  • dose inicial de 12g/dia
  • Doses menores (0,5 a 4g/dia) ocasionam menos efeitos colaterais neurológicos ou gastrointestinais.
  • Outros efeitos adversos associados à utilização do MITOTANO são:
        1. ginecomastia,
        2. eritema cutâneo,
        3. aumento dos níveis da fosfatase alcalina e transaminases séricas,
        4. hipercolesterolemia
        5. hipoadrenalismo.
  • INDICADO: pacientes com doença de Cushing, em associação com radioterapia hipofisária. se não houver cura após adenomectomia hipofisária.
  • A diminuição dos níveis de cortisol é observada após 2 a 4 semanas de tratamento
  • há aceleração do metabolismo dos esteróides exógenos.

Metirapona.

  • Em baixas concentrações, esta droga INIBE competitivamente a enzima 11-beta-hidroxilase e, em concentrações maiores, inibe também a colesterol desmolase.
  • INDICADO no tratamento clínico da sindrome de Cushing ACTH - independente, uma vez que nesta condição, as células produtoras de cortisol aparentemente não sofrem a ação do ACTH, que poderia vencer o bloqueio enzimatico.
  • Mais recentemente, seu uso, na dose de 2g/dia, associado â radioterapia, ocasionou remissão em 80% dos pacientes com doença de Cushing.
  • EFEITOS INDESEJÁVEIS: O bloqueio enzimático da 11-beta-hidroxitase ocasiona aumento de precursores androgênicos e mineralo-corticóides, com consequente hipertensão, acne e hirsutismo na terapêutica a longo prazo.

Aminoglutetimida.

  • Esta droga atua por inibição da conversão de colesterol em pregnenolona
  • inibe, portanto, a secreção de estrogênio, aldosterona e cortisol
  • reduz a capacidade de concentração de iodo na tireóide e a liberação do T4, ocasionando hipotireoidismo.
  • Na dose de 0,5 a 2g/dia, pode reduzir a secreção de cortisol.
  • Os efeitos colaterais são dose-dependentes e incluem
        1. sedação (30%),
        2. náusea ou anorexia (12%),
        3. febre
        4. rash maculopapular transitório (18%)

Cetoconazol

E um antimicótico oral imidazólico, potente inibidor da transformação de lanesterol em ergosterol, inibindo o desenvolvimento da membrana fúngica.

Por meio de inibição dos sistemas enzimáticos citocromo p-450 em vários órgãos (fígado, rim, adrenal, testículos e ovários), o cetoconazol inibe as enzimas 17,20-liase, 11-beta-hidroxilase e a remoção da cadeia lateral do colesterol.

É altamente eficaz para baixar o nível de cortisol em pacientes com doença de Cushing.

As doses efetivas variam de 200 a 1.200 mg/dia, mas a maioria dos estudos relata uma resposta bioquímica com 600 a 800mg/dia. Os comprimidos, geralmente, contem 200 mg.

A diminuição ou normalização da excreção urinária de cortisol, paralelamente à melhora clínica de pacientes com doença de Cushing, nem sempre é acompanhada de elevação dos níveis sanguíneos de ACTH, o que pode sugerir uma concomitante ação hipofisária.

Os níveis de ACTH não parecem ultrapassar o bloqueio da esteroidogênese induzido pelo cetoconazol na doença de Cushing.

Paralelamente à queda do cortisol, ocorre diminuição dos níveis circulantes de androgênios.

O cetoconazol é um bloqueador da síntese dê colesterol, podendo reduzir também o nível de colesterol circulante, contrariamente ao que ocorre com o emprego do mitotano.

Os efeitos colaterais não são dose-dependentes e incluem:

  1. elevação das transaminases
  2. ginecomastia,
  3. desconforto gastrointestinal
  4. edema
  5. rash cutâneo.

Seu uso tem sido associado a uma incidência de 10 a 15% de colestase, a qual tipicamente desaparece após a descontinuação do tratamento.

Dano hepático grave ocorre em 1:15.000 indivíduos.

A hepatite induzida pelo cetoconazol começa dentro de 60 dias após o início do tratamento e desaparece dentro de 3 meses após a sua interrupção.

Aparentemente, elevação dos níveis das enzimas hepáticas até três vezes o normal não requer interrupção da medicação e, quando necessário, a suspensão do tratamento reverte rapidamente a alteração enzimática.

Por agir diretamente na síntese de cortisol, o cetoconazol tem sido empregado para:

  1. diminuição da secreção deste hormônio em pacientes portadores de todas as causas de síndrome de Cushing endógena, principalmente
  2. no preparo pré-operatório ou em pacientes não responsivos à terapêutica cirúrgica (por exemplo, após cirurgia transesfenoidal)
  3. carcinoma adrenocortical (geralmente associado a outras medicações).

Hipoadrenalismo relacionado ao uso do cetoconazol tem sido descrito com doses de 200 a 400mg/dia.

Para normalizar o hipercortisolismo na síndrome de Cushing dependente de ACTH: associação de cetoconazol 400mg/dia e octreotida 100 μg a cada 8h tem sido utilizada .

Em pacientes com SACTHE, o octreotida exibe um efeito inibidor na secreção de ACTH, tendo papel relevante no tratamento do hipercortisolismo desses pacientes.

Esse efeito se deve à presença de receptores de somatostatina e octreotida na maioria dos tumores neuroendócrinos. A associação de cetoconazol, diminuindo a produção de glicocorticóide em pacientes com doença de Cushing, poderia também aumentar a expressão de receptores para octreotida nas membranas dos corticotrofos normais e tumorais, explicando, durante a associação, maior queda dos níveis de ACTH.

Trilostano

É um inibidor fraco da esteroidogênese, mesmo em doses de até 1.440 mg.

Os efeitos colaterais incluem diarreia e parestesias.

Na monitoração do tratamento, as concentrações de trilostano devem ser avaliadas por cromatografïa líquida, pois podem ser detectadas em radioimunoensaios para 17-hidroxicorticóides, estrogênio e testosterona.

II. Neuromoduladores

Ciclicidade dos quadros clínico e laboratorial, assim como recidiva após remissão cirúrgica e remissão espontânea têm sido descritas na doença de Cushing, sugerindo a presença de influências neuro-humòrais no desenvolvimento do hipercortisolismo. No entanto, embora neuromoduladores (tais como bromocriptina. cíproeptadina e ácido valpróico) possam ser utilizados no preparo pré-operatório dos pacientes, a fim de diminuir a incidência de complicações decorrentes do hipercortisolismo, eles não devem ser utilizados para o tratamento crónico da doença de Cushing.

III) Antagonista do receptor glicocorticóide.

A experiência clínica limitada com o antagonista do receptor de progesterona e glicocorticóide, mifepristone (RU-486), na dose de 200mg via oral a cada 12h, sugere que ele possa levar à melhora das manifestações do hipercortisolismo.
CUIDADO!!! Alguns pacientes chegaram a apresentar mesmo quadro clínico compatível com crise addisoniana, que respondeu à redução da dose de RU-486.
A eficácia a longo prazo e os efeitos colaterais do bloqueio do receptor de glicocorticóide e progesterona ainda não foram determinados

Tratamento medicamentoso da hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente:

Critérios Bioquímicos de Remissão da Doença de Cushing.

A remissão pode ser definida como

  • presença de sinais clínicos e laboratoriais de insuficiência adrenal após cirurgia transesfenoidal,
  • dependência de reposição glicocorticóide por pelo menos 6 meses de pós-operatório
  • independência de reposição + ausência de sinais bioquímicos de hipercortisolismo (supressão do cortisol após 1 mg de dexametasona)
  • regressão dos estigmas clínicos causados pelo excesso de glicocorticóides

Taxas de remissão:

  • 60 a 75% nos casos de microadenomas
  • 50% nos macroadenomas.

OUTROS INDICES DE REMISSÃO:

Concentrações de cortisol sérico inferiores a 1,8 μg/dL, dentro de 2 semanas após a cirurgia, são consideradas um bom índice de remissão, embora recidivas muito tardias ainda possam ocorrer.

O cortisol é usualmente medido 5 a 14 dias após a cirurgia e pelo menos 24h após a última dose de hidrocortisona. Adotando-se este critério, a taxa de remissão cirúrgica é de apenas 40 a 65%.


O melhor valor de corte do cortisol plasmático para predizer remissão pós-operatória foi 5μg/dL, medido 3 meses após a cirurgia transesfenoidal (sensibilidade de 94%, especificidade de 79%, valor preditivo positivo de 87% e valor preditivo negativo de 90%).

Vinte e sete por cento dos pacientes com concentração de cortisol plasmático igual ou superior a 5 μg/dL duas semanas após a cirurgia, foram considerados curados durante seguimento a longo prazo e 75% deles apresentaram valores de cortisol plasmático inferiores a 1,8 μg/dL 3 meses após a cirurgia.

Portanto, níveis de cortisol plasmático superiores a 5 μg/dL, obtidos 2 semanas após a cirurgia transesfenoidal, devem ser repetidos, uma vez que não são preditores de doença de Cushing persistente em 27% dos pacientes, especialmente aqueles com macroadenomas.

A taxa de recorrência da doença de Cushing, a longo prazo, variou de 9 a 17%.

A maioria das recidivas após cirurgia transesfenoidal tem como causa persistência ou recorrência tumoral

A completa normalização da função adrenal (englobando normalização do CLU e do ritmo circadiano do cortisol, supressibilidade após 1 mg de dexametasona e resposta à hipoglicemia) é sempre precedida por hipocortisolismo pós-operatório e associada a risco de recorrência muito baixo, devendo ser considerada o principal critério de cura da doença de Cushing.

A ausência de ritmo circadiano de cortisol é o teste mais sensível para indicar persistência de um tumor corticotrófico.

Cabe ressaltar que a terapia glicocorticóide só deve ser introduzida na presença de evidência clínica e/ou laboratorial de insuficiência adrenal e o seguimento a longo prazo é sempre necessário, pois a doença de Cushing pode recidivar mesmo em pacientes com níveis de cortisol pós-operatórios indetectáveis.

Síndrome de Nelson

Constituem a síndrome de Nelson:

    1. hiperpigmentação cutânea
    2. níveis elevados de ACTH
    3. crescimento de tumor hipofisário pre-existente, ocasionalmente com
    4. sinais e sintomas neuro-oftalmológicos (em razão de expansão supra e para-selar do tumor , complicação observadas em até 42% dos pacientes com doença de Cushing submetidos á adrenalectomia bilateral.
 

A prevalência da síndrome de Nelson é de 29% depois um ano da adrenalectomia bilateral.

A expansão do tumor hipofisárío não é essencial para o diagnóstico dessa síndrome, estando presente em apenas 50% dos pacientes, diferentemente da hiperpigmentação cutânea e da ausência de supressibilidade do ACTH plasmático.

ATENÇÃO!!! COMO, ENTÃO, PODEMOS PREDIZER?

  1. Antes da adrenalectomia bilateral, a identificação radiologica e/ou cirúrgica de tumor hipofisário apresenta valor preditivo para o futuro desenvolvimento da síndrome de Nelson
  2. apos a adrenalectomia bilateral, hiperpigmentação cutânea e níveis de ACTH plasmático superiores a 500pg/mL são preditivos do desenvolvimento dessa síndrome

No entanto, de enfatizar que os níveis plasmáticos de ACTH estão usualmente acima de 800pg/mL, 24h após a última dose de reposição glicocorticóide em qualquer paciente com insuficiência adrenocortical primária, mesmo na ausência de tumor hipofisário (por exemplo, na doença de Addison).

Radioterapia convencional pode reduzir os níveis circulantes de ACTH, mas seu impacto sobre os efeitos de massa tumoral são inconclusivos, uma vez que, em alguns pacientes, crescimento tumoral progressivo continua a ocorrer após radioterapia.

Terapia neurofarmacológica, com valproato de sódio e agonistas dopaminérgicos, é raramente eficaz.

Cirurgia hipofisária é um tratamento eficaz para os efeitos de massa do crescimento tumoral associado à síndrome de Nelson, além de apresentar benefícios a longo prazo, com minimos efeitos colaterais (exceto aumento da prevalência de pan-hipopituitarismo). Cerca de 50% dos pacientes operados apresentaram normalização da pigmentação cutânea e dos níveis plasmáticos de ACTH (inferior a 200 pg/mL) 2h após a dose matinal de hidrocortisona, além de ausência de tumor.

Síndrome de Cushing Subclínica

É encontrada em 5 a 30% dos incidentalomas de adrenal e caracteriza-se por graus variados de hipersecreção autónoma de cortisol. usualmente menos intensos que os observados na síndrome de Cushing

Os pacientes não apresentam os sintomas clínicos específicos da síndrome de Cushing, mas podem apresentar características da síndrome plurimetabólica, tais como:

  1. sobrepeso
  2. aumente da relação cintura quadril,
  3. hipertensão arterial
  4. hiperglicemia.

Triagem de pacientes com diabetes melito tipo 2 obesos revelou uma prevalência de síndrome de Cushing oculta de 2%, atribuída a doença de Cushing e a adenoma adrenal produtor de cortisol. A síndrome de Cushing subclínica está relacionada a aumento do risco cardiovascular.

Prognóstico

Mesmo com o manuseio moderno da síndrome de Cushing, uma prevalência aumentada de fatores de risco cardiovascular persiste por muitos anos após cura aparente.

Paradoxalmente, após a correção do hipercortisolismo, os pacientes, com frequência, sentem-se piores acusando:

  1. descamação cutânea.
  2. artropatia da retirada dos esteróides,
  3. letargia profunda
  4. alterações do humor (podem ocorrer e demorar semanas ou meses para desaparecer)

Isso pode ser resolvido com terapia transitória de reposição glicocorticóide.

As características da síndrome de Cushing desaparecem em um período de 2 a 12 meses:

  1. A hipertensão e o diabetes melito melhoram, mas podem não desaparecer totalmente.
  2. A osteopenia melhora rapidamente nos primeiros 2 anos após o tratamento.
  3. Fraturas vertebrais e necrose asséptica são irreversíveis, resultando em deformidades permanentes.
  4. Obesidade visceral e miopatia são reversíveis.
  5. As funções sexual e reprodutiva retornam ao normal dentro de 6 meses, uma vez que a função da hipófise anterior não tenha sido comprometida.

Síndrome de Resistência aos Glicocorticóides

Um pequeno número de pacientes pode apresentar aumento da secreção de cortisol, mas ausência dos estigmas da síndrome de Cushing, em razão de hipossensibilidade ao cortisol de todos os tecidos do organismo, entre os quais o hipotálamo e a hipófise.

Esses pacientes são resistentes à supressão do cortisol com baixas doses de dexametasona, mas respondem a doses altas.

Os níveis de ACTH estão elevados, levando ao aumento da produção adrenal de androgênios e desoxicorticosterona (DOC).

Os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar:

  • fadiga crónica
  • hipertensão
  • alcalose hipocalêmica
  • acne
  • hirsutismo
  • oligomenorréia
  • oligoanovulação
  • infertilidade (mulheres)
  • alterações da espermatogênese (homens)
  • adrenarca precoce (crianças)

A densidade mineral óssea, diferentemente da observada na síndrome de Cushing, está preservadaou até aumentada em razão de excesso androgênico. Além disso, há manutenção do ritmo circadiano do cortisol.

Mutações pontuais no domínio de ligação do esteróide do receptor glicocorticóide, com consequente redução da afinidade de ligação pelo glicocorticóide, estão presentes em muitos desses pacientes.

O tratamento requer doses altas de glicocorticóides sintéticos que possuam baixa atividade mineralocorticóide, tais como a dexametasona (Ia 3mg/dia), a fim de suprimir a hipersecreção de ACTH e normalizar a secreção adrenal de mineralocorticóides e androgênios.

MISODOR, 11 DE MAIO 2009

BIBLIOGRAFIA:

    1. TRATADO DE CLINICA MEDICA - Prof. ANTONIO CARLOS LOPES, vol II pp 3414-3425. Ed. ROCA 2006
    2. LISTA DOS NOMES DE FANTASIA, FORMAS FARMACÊUTICAS, DOSAGENS DOS MEDICAMENTOS, VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO NOS ESTADOS-MEMBROS endereço eletronico http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/2007/2007061427908/anx_27908_pt.pdf - accesso a data de 11 de maio 2009.
    3. Cateterismo de seios petrosos: Contribuição para o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing - Márcio Carlos Machado
    4. P.R. Vade-mécum Brasil 2005-2006
    5. TERAPEUTICA MEDICALA -  Gabriel Ungureanu, Maria Cavic, editura POLIROM, Iaşi, Romênia, ediţia anului 2000