A SINDROME NEFRITICA
EM PEDIATRIA

SAIR



GLOMERULOPATIAS – SÍNDROME NEFRÓTICA E NEFRÍTICA

VEJA DOIS CASOS CLINICOS AQUI

Introdução:

Etiopatogenia:

  1. Alteração imune – depósito de complexos imunes que podem se formar na circulação e se depositar durante a passagem pelo rim ou podem formar-se formar no próprio rim.
  2. A glomerulonefrite por Ac anti-membrana basal é especialmente agressiva.
  3. Alterações encontradas: perda da capacidade de filtração de proteínas (perda de proteinas); passagem de hemácias; processo inflamatório com leucócitos no glomérulo à biopsia renal ou na urina; alteração na taxa de filtração glomerular (diminuição) que acarreta edema.

Classificação:

A única maneira de esclarecer a glomerulopatia é através de biopsia. Entretanto, a partir de evidências clínicas pode-se tratar sem biópsia. Se a glomerulopatia toma um curso diferente do esperado, biopsia no secundo tempo.

É importante considerar a faixa etária.

Geralmente existe uma associação meio didatica entre:

SINDROME NEFRITICO e HEMATURIA

SÍNDROME NEFROTICO e PROTEINURIA

  1. inflamação com diminuição da filtração glomerular, consequentemente há retenção de H2O e sal acarretando hipervolemia com edema e hipertensão
  2. hematúria (com dismorfismo eritrocitário é sinal de hematúria glomerular, pois a hemácia se deforma ao passar pelo glomérulo)
  3. leucocitúria
  4. cilindro leucocitário/hemático (a presença de leucócitos na urina pode ser sinal de infecção ou de inflamação sem infecção, isto é, inflamação autoimune, já a presença de cilindros hemáticos é sinal de glomerulonefrite aguda).
HEMATURIA

A hematúria pode ser definida como a presença de pelo menos cinco hemácias (Hc) na urina e ocorre com uma prevalência de 0,5-2,0% nas crianças em idade escolar.

Estudos quantitativos demonstraram que crianças saudáveis na faixa etária entre 4-12 anos excretam mais de 100.000 hemácias por um período de 12 horas e que este valor torna-se ainda maior em vigência de febre e/ou exercícios.

Na prática clínica, análises qualitativas são realizadas através de fita reagente urinaria (dipstick) onde ocorre uma reação química semelhante à de peroxidase entre a hemoglobina (mioglobina) e um composto químico impregnado na fita. A Chemstrip (Boehringer Mannheim), uma fita comumente disponível comercialmente, é capaz de detectar de 3-10 hemácias por microlitro de urina fresca, sendo a presença de mais de 50 hemácias por microlitro sugestiva de hematúria significativa.

  • Resultados falso-negativos podem ocorrer na presença de formalina (usado como um conservante urinário) ou com concentrações urinárias elevadas de ácido ascórbico.
  • Resultados falso-positivos podem ocorrer em vigência de menstruação, urina alcalina com pH maior do que 9, ou por contaminação com agentes oxidantes utilizados na higienização do períneo antes da obtenção da urina.

Após um dipstick positivo, uma análise microscópica utilizando 10-15 mL de urina fresca centrifugada é essencial para a confirmação diagnostica de hematúria. Análises urinárias devem ser realizadas, como triagem, em crianças saudáveis aos 5 anos de idade, e uma vez durante a segunda década da vida.

A urina com coloração avermelhada na ausência de hemácias pode ser observada em algumas situações.

Uma urina heme-positiva sem hemácias pode ser causada pela presença de hemoglobina ou mioglobina.

  1. Hemoglobinúria sem hematúria pode ocorrer na presença de anemia hemolítica.
  2. Mioglobinúria sem hematúria ocorre em vigência de rabdomiólise resultante de lesões musculares esqueléticas e é geralmente associada a um aumento em cinco vezes da concentração plasmática de creatinoquinase. A rabdomiólise pode ser secundária a doenças virais, traumas, distúrbios eletrolíticos severos (p. ex., hipernatremia, hipofosfatemia), hipotensão, coagulação intravascular disseminada e crises convulsivas prolongadas.

Uma coloração vermelha, "cor-de-cola" ou bordo em urina heme-negativa pode ser devido à ingestão de várias drogas ou corantes alimentares, enquanto uma urina amarronzada (ou preta) pode resultar de vários metabólitos urinários.

Causas de Falsa Hematúria

A avaliação da criança com hematúria inicia-se com anamnese cuidadosa, exame físico e análise urinaria, sendo estes dados utilizados para determinar o nível da hematúria (acometimento alto ou baixo do trato urinário) e a urgência de uma investigação com base na sintomatologia.

Além disso, é de fundamental importância a história familiar, identificação de anormalidades anatômicas/síndromes de malformações, e presença de hematúria macroscópica.

  • As hematurias relacionadas com o trato urinário superior têm sua origem no néfron (glomérulo, túbulos contornado e coletor e interstício).
  • As relacionadas com o trato urinário inferior originam-se no sistema pielocalicial, ureter, bexiga ou na uretra.
  • A hematúria de origem glomerular é freqüentemente associada à urina cor-de-cola, amarronzada ou bordo, proteinúria maior do que 100 mg/dL detectada por dipstick, cilindros hemáticos e hemácias dismórficas.
  • A hematúria originada nos túbulos contornados ou nos coletores pode estar associada à presença de leucócitos ou de cilindros de células epiteliais dos túbulos renais.
  • Por outro lado, a hematúria com origem no trato urinário inferior pode encontrar-se associada à presença de hematúria macroscópica, coágulos, hematúria terminal (a hematúria macroscópica ocorre no final do jato urinário), ausência de hemácias dismórficas e proteinúria discreta (menos do que 100 mg/dL).

Os pacientes com hematúria podem apresentar-se com uma série de sintomas sugestivos de patologias específicas.

Assim, é sugestiva de síndrome nefrítica aguda a presença de:

  • urina cor-de-chá ou de cola,
  • edema corpóreo ou facial,
  • hipertensão
  • oligúria.

Dentre as doenças que comumente se apresentam como síndrome nefrítica aguda podem-se incluir:

  1. glomerulonefrite pós-infecciosa
  2. nefropatia por IgA
  3. glomerulonefrite membranoproliferativa
  4. púrpura de Henoch-Schónlein (PHS)
  5. lúpus eritematoso sistêmico (LES)
  6. granulomatose de Wegener
  7. poliarterite nodosa microscópica
  8. síndrome de Goodpasture
  9. síndrome hemolítico-urêmica

Uma história recente de infecção em trato respiratório superior, pele ou gastrintestinal pode sugerir glomerulonefrite aguda, síndrome hemolitíco-urêmica ou PHS.

A presença de exantema cutâneo e dores articulares sugerem PHS ou LES.

Freqüência, disúria e febre inexplicada sugerem infecção urinaria, enquanto uma cólica renal é sugestiva de nefrolitíase. A detecção de massa localizada em flanco pode sugerir hidronefrose, doença cística, trombose de veia renal ou tumor.

Hematúria associada à cefaléia, distúrbios visuais, epistaxe ou insuficiência cardíaca congestiva sugerem hipertensão significativa.

Finalmente, pacientes com história de trauma devem ser submetidos à avaliação imediata.

Abuso sexual deve ser sempre suspeitado em casos de crianças que se apresentam com ferimento inexplicado e hematúria.

SÍNDROME NEFRITICO COM ORIGEM HEREDITÁRIA

Em virtude da existência de diversas causas genéticas relacionadas a distúrbios renais, a obtenção de uma história familiar cuidadosa é fundamental para a investigação inicial de crianças com hematúria.

Dentre as doenças glomelurares hereditárias encontram-se

  1. a nefrite hereditária (síndrome de Alport)
  2. doença da membrana fina
  3. nefrite lúpica
  4. nefropatia por IgA (doença de Berger)

Rins policísticos, urolitíase e anemia falciforme também são patologias com componente hereditário associado a distúrbios renais.

O exame físico também é fundamental na avaliação da causa da hematúria.

Hipertensão, edema, hepatoesplenomegalia ou sinais de insuficiência cardíaca congestiva sugerem glomerulonefrite aguda.

Síndromes com malformações severas encontram-se associadas a algumas doenças renais, dentre estas a síndrome de VATER (anomalias em corpo vertebral, atresia anal, fístula traqueo-esofágica e displasia renal).

Massa abdominal pode estar presente em vigência de:

  1. válvula de uretra posterior
  2. obstrução da junção uretero-pélvica
  3. rins policísticos
  4. tumor de Wilms.

A hematúria observada em pacientes com alterações neurológicas ou cutâneas pode ser resultante de doença cística renal ou tumores associados a diversas síndromes, como p. ex., esclerose tuberosa, síndrome de von Hippel-Lindau e síndrome de Zellweger (síndrome cérebro-hepatorrenal).

Por fim, cabe ressaltar que alterações anatômicas em genitália externa podem se associar a doenças renais.

HEMATURIA MACROSCOPICA

Os pacientes com hematúria macroscópica apresentam um desafio adicional devido à ansiedade dos pais.

Esta entidade deve ser distinguida da uretrorragia, que se refere a sangramento uretral na ausência de urina associado a disúria e manchas de sangue nas roupas íntimas após a micção. Esta condição, que muitas vezes ocorre nos meninos pré-púberes em intervalos de vários meses a vários anos, tem um curso benigno autolimitado.

Causas comuns de hematúria macroscópica estão listadas abaixo, sendo a mais comum as infec-ções do trato urinário documentadas ou suspeitas. Menos de 10% destes pacientes apresentam evidência de glomerulonefrite.

Causas Comuns de Hematúria Macroscópica

 

Episódios recorrentes de hematúria macroscópica sugerem nefropatia por IgA, síndrome de Alport, doença de membrana fina, hipercalciúria ou urolitíase.

A abordagem da avaliação laboratorial e radiológica de pacientes com hematúria glomerular ou extraglomerular está esquematizada abaixo.

HEMATURIA MICROSCOPICA

Pacientes assintomáticos com hematúria microscópica isolada não devem ser submetidos à avaliação diagnostica até que pelo menos duas amostras de urina adicionais coletadas por um período acima de 1-2 semanas demonstrem um número anormal de hemácias.

Isto reduzirá o número de avaliações desnecessárias em 10-100 vezes.

A criança com hematúria microscópica assintomática isolada persistente com mais de 2 semanas de duração representa um dilema no que se refere à extensão da investigação diagnostica que deve ser estabelecida.

Recomenda-se que a avaliação inicial destas crianças inclua cultura de urina seguida de dosagem de cálcio e creatinina em amostra única urinaria nos pacientes com cultura negativa.

Em pacientes afro-americanos, a triagem para anemia falciforme deve ser incluída.

Ultra-sonografias renal e de bexiga devem ser realizadas para afastar lesões estruturais tais como tumor, doença cística, hidronefrose ou urolitíase. A ultra-sonografia do trato urinário é mais elucidativa em pacientes com hematúria macroscópica, dor abdominal e em flanco, ou trauma. Se estes exames iniciais forem normais, recomenda-se a realização de creatinina e eletrólitos séricos. O achado de certas anormalidades hematológicas pode estreitar o diagnóstico diferencial.

Neste contexto, a anemia pode ser causada por:

  1. diluição intravascular secundária à hipervolemia associada à insuficiência renal aguda;
  2. diminuição da produção de hemácias na insuficiência renal crônica;
  3. hemólise da síndrome hemolítico-urêmica ou LES;
  4. perda sangüínea na hemorragia pulmonar que ocorre na síndrome de Goodpasture ou na melena de pacientes com púrpura de Henoch-Schõnlein ou síndrome hemolitico-urêmica.

O exame de esfregaço de sangue periférico pode revelar um processo microangiopático, como o que ocorre na síndrome hemolítico-urêmica, trombose de veia renal, vasculites e LES. Neste último, a presença de auto-anticorpos pode resultar na positividade do teste de Coombs, presença de anticorpos antinucleares, leucopenia e doença multissistêmica.

A trombocitopenia pode ocorrer como o resultado da diminuição da produção de plaquetas (neoplasias) ou aumento do consumo (LES, púrpura trombocitopênica idiopática, síndrome hemolítico-urêmica e trombose de veia renal).

Embora a morfologia da hemácia na urina possa estar normal no sangramento do trato urinário inferior e dismórfica no glomerular, a morfologia celular e o local da hematúria não se correlacionam confiavelmente.

O melhor teste de triagem nos casos de diátese hemorrágica é uma história completa. Estudos da coagulação não são realizados rotineiramente, a não ser que a história pessoal ou familiar sugiram tendência a sangramento.

A uretrocistografia somente é indicada em pacientes com infecção do trato urinário, cicatriz renal, hidroureter ou pielo-caliectasia.

A cistoscopia, procedimento desnecessário de alto custo e com riscos adicionais pela anestesia, deve ser reservada para os casos raros de pacientes com hematúria com massa vesical observada à ultra-sonografia, anormalidades uretrais causadas por trauma, válvula de uretra posterior ou tumor. Hematúria macroscópica unilateral identificada por cistoscopia é raramente evidenciada no paciente pediátrico.

A biópsia renal está indicada nas crianças com hematúria microscópica persistente ou macroscópica recorrente associadas à diminuição da função renal, proteinúria ou hipertensão.

As crianças com hematúria assintomática isolada persistente e uma avaliação normal devem ter os níveis séricos de creatinina dosados anualmente e a pressão arterial e exame de urina verificados a cada 3 meses até a resolução da hematúria.

Os diagnósticos que devem ser considerados nesta situação incluem:

  1. glomerulonefrite pós-infecciosa em resolução,
  2. doença da membrana fina,
  3. nefropatia por IgA e
  4. hematúria por exercícios pesados/trauma.

Quando encaminhar?

O encaminhamento ao nefrologista pediátrico é recomendado para pacientes com nefrite (p. ex., glomerulonefrite e nefrite tubulointersticial), hipertensão, insuficiência renal, urolitíase, nefrocalcinose ou uma história familiar de doença renal como doença renal policística ou nefrite hereditária.

O encaminhamento ao nefrologista pediátrico deve ser também indicado àqueles pacientes com hematúria assintomática persistente com mais de um ano de duração.

O protótipo da síndrome nefrítica é a glomerulonefrite difusa aguda (ou glomerulonefrite pós estreptocócica). Mais comum após infecção estreptocócica, podendo ser após endocardite infecciosa, virose, infecção protozoária ou infecção por shunt (hidrocefalia).

 

GLOMERULONEFRITE PÓS-ESTREPTOCÓCICA AGUDA

VEJA UM EXCELENTE CASO CLINICO AQUI

A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda é um exemplo clássico de síndrome nefrítica aguda caracterizada por

    1. início súbito de hematúria macroscópica,
    2. edema,
    3. hipertensão
    4. insuficiência renal

Esta doença é uma das causas glomerulares mais comuns de hematúria macroscópica em crianças, sendo superada apenas pela nefropatia por IgA.

Etiologia e Epidemiologia

A glomerulonefrite pós-estreptocócica aguda ocorre após infecção de orofaringe ou de pele por certas cepas "nefritogênicas" de Streptococcus beta-hemolítico do grupo A. Ainda não é bem estabelecido que fatores poderiam determinar a nefritogenicidade por apenas algumas cepas de estreptococo. Geralmente, ocorre após faringite estreptocócica durante o inverno e após infecções de pele causadas pelo estreptococo, ou piodermites, durante o verão.

Apesar de epidemias de nefrite serem descritas associadas a infecções de orofaringe (sorotipo 12) ou pele (sorotipo 49), esta doença ocorre mais freqüentemente de forma esporádica.

Patologia

Assim como pode ser observado na maioria das glomerulonefrites agudas, os rins apresentam-se simetricamente aumentados.

6

4       5

 

À microscopia óptica, todos os glomérulos encontram-se aumentados e relativamente pálidos, apresentando proliferação das células mesangiais com aumento de matriz mesangial.

Leucócitos polimorfonucleares são comumente observados nos glomérulos durante a fase inicial da doença.

Crescentes e inflamação intersticial podem ser observadas em casos severos.

Estas alterações não são específicas da glomerulonefrite pós-estreptocócica.

A microscopia por imunofluorescência evidencia:

  • depósitos semelhantes a um "céu estrelado" de imunoglobulina
  • complemento na membrana basal glomerular (MBG) e no mesângio.

À microscopia eletrônica, depósitos eletrodensos, ou "corcovas", são observados no lado epitelial da MBG

Patogenia

Apesar de os estudos morfológicos e a diminuição dos níveis séricos de complemento (C3) sugerirem fortemente que a glomerulonefrite pós-estreptocócica é mediada por imunocomplexos, o mecanismo através do qual cepas nefritogênicas de estreptococo induzem a formação destes imunocomplexos precisa ser estabelecido.

Apesar da semelhança clínica e histológica com a doença de soro aguda em coelhos, o achado de imunocomplexos circulantes na glomerulonefrite pós-estreptocócica não é uniforme e a ativação do sistema complemento ocorre principalmente pela via alternada e não pela clássica (ativada por imunocomplexos).

Manifestações Clínicas

A glomerulonefrite pós-estreptocócica é comum em crianças entre 5-12 anos e rara antes dos 3 anos de idade.

Tipicamente, o paciente desenvolve síndrome nefrítica aguda 1-2 semanas após faringite estreptocócica ou 3-6 semanas após piodermite estreptocócica.

A severidade do comprometimento renal varia desde hematúria microscópica assintomática com função renal preservada até insuficiência renal aguda.

Os pacientes podem apresentar vários graus de edema, hipertensão e oligúria, dependendo da severidade do comprometimento renal.

Podem ocorrer encefalopatia e/ou insuficiência cardíaca relacionadas à hipertensão ou hipervolemia.

A encefalopatia também pode ser resultado direto dos efeitos tóxicos do estreptococo no sistema nervoso central.

A presença de edema é resultado da retenção de sal e água e em 10-20% dos pacientes pode ocorrer síndrome nefrótica.

Fraqueza, letargia, dor abdominal ou em flanco e febre são comuns.

Também vêm sendo relatados edema subglótico agudo e comprometimento de vias aéreas.

A fase aguda geralmente é resolvida entre 6-8 semanas.

Embora a excreção da proteinúria e a hipertensão normalizem geralmente em 4-6 semanas após a instalação do quadro, hematúria microscópica persistente pode estar presente por 1 -2 anos após a apresentação inicial.

Diagnóstico

A análise da urina evidencia a presença de hemácias, freqüentemente associadas a cilindros hemáticos, proteinúria e leucócitos polimorfonucleares.

Também pode estar presente anemia normocrômica moderada em conseqüência da hemodiluição e da discreta hemólise.

Os níveis séricos de C3 geralmente estão reduzidos durante a fase aguda e retornam aos níveis normais após 6-8 semanas.

LEMBRETE:

O complemento sérico consiste em um grupo de proteínas que facilita as respostas imunológica e inflamatória. A chamada cascata do complemento refere-se a uma série de reações enzimáticas que acontecem no sangue. Há 9 componentes principais designados pelos símbolos C1 a C9. A cascata pode se iniciar de diversas maneiras, principalmente por complexos antígeno-anticorpo. O produto final da cascata é a chamada unidade de ataque da membrana (também chamada de componente terminal do complemento), que produz furos nas membranas dos microorganismos agressores, causando a lise e a morte das células. CH50 ou CH100 representam 50 ou 100% de toda a atividade do complemento. Existem também substâncias secundárias na cascata do complemento que atraem os glóbulos brancos e aumentam a eficiência dos fagócitos (glóbulos brancos) para ingerir bactérias.

Quando vários microorganismos são expostos a soro fresco, o complemento é ativado por uma "via alternativa" que não requer a presença de anticorpos específicos ao microorganismo. Esses microorganismos são capazes de se ligarem diretamente ao C3. O C3 ligado ou alguma forma modificada de C3 é capaz de associar-se ao fator D, fator B e à properdina, para formar uma unidade estável capaz de dar continuidade à cascata do complemento.

Em circunstâncias normais, um exame do complemento não é realizado. Outros exames que são mais específicos a uma doença em particular são considerados primeiramente.

Valores normais:

  • nível total do complemento hemolítico: 41 a 90 unidades hemolíticas
  • nível inibidor de C1 esterase: 16 a 33 mg/dl (160 a 330 mg/L)
  • níveis de C3 :
    • homens: 88 a 252 mg/dl (880 a 2520 mg/L)
    • mulheres: 88 a 206 mg/dl (880 a 2060 mg/L)

  • níveis de C4 :
    • homens: 12 a 72 mg/dl (120 a 720 mg/L)
    • mulheres : 13 a 75 mg/dl (130 a 750 mg/L)

Obs.: mg/dl = miligramas por decilitro.
(Este exame pode ser também indicado como mg/l = miligramas por litro.)

O que significam os resultados anormais:

A atividade aumentada do complemento pode ser observada em :

  • câncer
  • colite ulcerativa

A atividade diminuída do complemento pode ser observada em:

  • angioedema hereditário
  • cirrose
  • glomerulonefrite
  • hepatite
  • nefrite por lúpus
  • desnutrição
  • rejeição de transplante renal
  • lúpus eritematoso sistêmico

 

As veias e as artérias variam de tamanho de um paciente para outro e de um lado do corpo para outro. A obtenção de uma amostra de sangue em certas pessoas pode ser mais difícil do que em outras.

O diagnóstico é confirmado pela evidência de infecção estreptocócica.

Uma cultura de orofaringe positiva pode confirmar o diagnóstico ou simplesmente refletir o estado de portador.

Por outro lado, títulos crescentes de anticorpos que reconheçam antígenos do estreptococo podem confirmar infecção estreptocócica recente.

É importante ressaltar que os títulos da antiestreptolisina O encontram-se normalmente elevados após infecção de orofaringe, mas raramente elevam-se após infecção de pele.

O melhor anticorpo para documentação de infecção estreptocócica cutânea é a antidesoxirribonuclease (DNase) B.

O teste da estreptozima (Wampole Laboratories, Stanford, CT) através do teste de aglutinação constitui um método alternativo capaz de detectar anticorpos antiestreptolisina O, DNase B, hialuronidase, estreptoquinase e nicotinamida-adenina dinucleotidase.

O diagnóstico clínico da glomerulonefrite pós-estreptocócica consiste na presença de

      1. síndrome nefrítica aguda,
      2. evidências de infecção estreptocócica recente
      3. níveis séricos diminuídos de C3.

Entretanto, outros diagnósticos devem ser considerados, como

    1. o lúpus eritematoso sistêmico
    2. a agudização de glomerulonefrite crônica.

A biópsia renal deve ser considerada apenas na presença de:

    1. insuficiência renal aguda
    2. síndrome nefrótica
    3. ausência de evidências de infecção estreptocócica
    4. níveis normais de complemento
    5. persistência por mais de 2 meses de:
        • hematúria
        • proteinúria
        • diminuição da função renal e/ou níveis baixos de C3

O diagnóstico diferencial de glomerulonefrite pós-estreptocócica inclui diversas causas de hematúria.

A glomerulonefrite aguda também pode ser precedida por infecções pelo estafilococo coagulase positiva e negativa, Streptococcus pneumoniae, e bactérias Gram-negativas.

Glomerulonefrite com insuficiência renal e hipocomplementenemia também podem ocorrer na endocardite bacteriana.

Por fim, algumas infecções fúngicas, por rickéttsia, doenças virais, particularmente por influenza, podem cursar com glomerulonefrite aguda.

Complicações

As complicações agudas da doença resultam principalmente da hipertensão e da disfunção renal aguda. A hipertensão pode ser observada em 60% dos pacientes, e em 10% dos casos pode estar associada à encefalopatia hipertensiva. Insuficiência cardíaca, hipercalemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidose, crises convulsivas e uremia constituem outras complicações que podem ser observadas.

Prevenção

A antibioticoterapia sistêmica precoce para infecções estreptocócicas na pele e orofaringe não elrmina o risco de glomerulonefrite.

Familiares de pacientes com glomerulonefrite aguda devem ser submetidos à cultura para Streptococcus P-hemolitico do grupo A e tratados em caso de positividade.

Tratamento

A abordagem deve ser direcionada ao tratamento dos efeitos agudos da insuficiência renal e da hipertensão.

Apesar de a antibioticoterapia sistêmica com penicilina durante 10 dias ser recomendada para limitar a disseminação de organismos nefritogênicos, a história natural da glomerulonefrite não é afetada pela antibioticoterapia. Restrição de sódio, diuréticos e farmacoterapia com antagonistas do canal de cálcio, vasodilatadores e inibidores da ECA constituem o principal tratamento da hipertensão.

Prognóstico

Mais de 95% das crianças com glomerulonefrite pós-estreptocócica evoluem com recuperação completa do quadro. A abordagem correta da insuficiência renal, insuficiência cardíaca e da hipertensão evita a mortalidade durante a fase aguda da doença. Raramente a fase aguda pode ser severa e levar à hialinização glomerular e insuficiência renal crônica. Entretanto, em pacientes com insuficiência renal crônica, o diagnóstico de glomerulonefrite pós-estreptocócica deve ser questionado, pois outras patologias, como glomerulonefrite membranoproliferativa, podem estar presentes. As recorrências são extremamente raras.

Também vem sendo evidenciada a ocorrência de glomerulonefrite após o curso de várias infecções crônicas:

  • endocardite bacteriana causada por Streptococcus viridans e outros organismos;
  • infecções causadas por Stafilococcus epidermidis;
  • sífilis;
  • vírus da hepatite B e hepatite C;
  • candidíase
  • shunts ventrículo-atriais infectados por Staphylococcus epidermis em pacientes com hidrocefalia.

Dentre as infecções parasitárias associadas à doença glomerular encontram-se:

  1. malária
  2. esquistossomose
  3. leishmaniose
  4. filariose
  5. tripanossomíase
  6. toxoplasmose
  7. hidatidose

Nestas condições, o organismo infectante apresenta virulência baixa e o hospedeiro se encontra cronicamente infectado por antígenos não-próprios. Em vigência de níveis antigênicos circulantes elevados, há uma resposta mediada por anticorpos que leva à formação de imunocomplexos que se depositam nos rins, iniciando a inflamação glomerular.

Os achados histopatológicos podem se assemelhar à glomerulonefrite pós-estreptocócica membranosa ou membranoproliferativa. As manifestações clínicas são compatíveis com síndrome nefrótica ou nefrítica.

Os níveis séricos de C3 encontram-se freqüentemente diminuídos.

A erradicação da infecção antes que se desenvolva lesão glomerular severa geralmente resulta em resolução da glomerulonefrite. Progressão para o estágio terminal da insuficiência renal vem sendo descrita.

 

GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA (GLOMERULONEFRITE)

Apesar de a glomerulopatia membranosa ser a causa mais comum de síndrome nefrótica em adultos, é uma causa infreqüente de hematúria em crianças.  Preferencialmente do sexo masculino entre 40 - 60 anos de idade.

A glomerulopatia membranosa apresenta-se tipicamente como doença renal isolada.

Entretanto, pode apresentar-se associada a doenças sistêmicas como:

  1. o lúpus eritematoso sistêmico
  2. púrpura trombocito-pênica imune crônica
  3. sarcoidose
  4. neuroblastoma
  5. gonadoblastoma
  6. terapia com ouro ou penicilamina
  7. sífilis
  8. hepatite por vírus B

Estas causas secundárias de glomerulopatia membranosa são mais comuns em crianças do que em adultos. Sendo assim, é fundamental que sejam identificadas, uma vez que o tratamento destas doenças pode propiciar a resolução da lesão glomerular.

Patologia

À microscopia óptica, o glomérulo apresenta espessamento difuso da membrana basal glomerular (MBG), sem alterações proliferativas significativas.

Este espessamento possivelmente resulta da produção de material semelhante à membrana, produzido por células epiteliais viscerais em resposta à deposição de imunocomplexos na face epitelial da membrana.

Este material assemelha-se a espículas em algumas áreas no lado epitelial da MBG. A imunofluorescên-cia demonstra depósitos granulares de IgG e C3 localizados na borda epitelial da MBG quando visualizados por microscopia eletrônica. Depósitos lineares de IgG, IgA e C3 ao longo da membrana basal tubular podem ser observados por imunoflu-orescência.

 

Patogenia

Estudos morfológicos sugerem que a glomerulopatia membranosa é uma doença mediada por imunocomplexos. Entretanto, os mecanismos moleculares envolvidos na patogenia da nefropatia membranosa em humanos permanecem desconhecidos. A susceptibilidade e/ou progressão podem ser influenciadas por fatores genéticos.

Manifestações Clínicas

A glomerulopatia membranosa em crianças é mais comum na 2-a década de vida. Geralmente, apresenta-se como síndrome nefrótica e é responsável por 2-6% dos casos de síndrome nefrótica na infância.

A maioria dos pacientes apresenta hematúria microscópica e, ocasionalmente, hematúria macroscópica. Aproximadamente 20% das crianças apresentam-se com hipertensão. Os níveis séricos de C3 costumam ser normais exceto nos casos de lúpus eritematoso sistêmico, em que podem estar diminuídos.

Diagnóstico

O diagnóstico da nefropatia membranosa é confirmado apenas por biópsia renal, uma vez que nenhum teste laboratorial pode ser considerado como diagnóstico. Usualmente, a biópsia renal é indicada pela presença de síndrome nefrótica em crianças, geralmente maiores de 10 anos, ou pela presença de hematúria e proteinúria inexplicadas. Pacientes com glumerulopatia membranosa apresentam risco aumentado de desenvolver trombose de veia renal.

Prognóstico e Tratamento.

A evolução clínica da glomerulopatia membranosa é variável, embora crianças que apresentam proteinúria assintomática de pequena monta possam cursar com remissão espontânea. O acompanhamento de estudos com crianças de 1-14 anos sugere que 20% das crianças progridem com insuficiência renal crônica, enquanto 40% continuam com a doença em atividade.

O estado nefrótico é preferencialmente controlado com restrição de sal e uso de agentes diuréticos.

Estudos realizados em adultos sugerem que o uso de terapia imunossupressora com prednisona em associação com clorambucil ou com ciclofosfamida pode ser benéfico para reduzir a velocidade de progressão da doença renal, principalmente em pacientes com proteinúria severa ou prolongada, insuficiência renal ou hipertensão.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA (MESANGIOCAPILAR)

O termo glomerulonefrite crônica implica injúria glomerular contínua que freqüentemente leva à destruição glomerulaj e insuficiência renal terminal. A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) é a causa mais comum de glomerulonefrite crônica em crianças mais velhas e adultos jovens.

Patologia e Patogenia

A GNMP foi inicialmente diferenciada de outras formas de glomerulonefrites crônicas pela presença de hipocomplementenemia na maioria dos pacientes. Em alguns deles, a hipocomplementenemia é resultado da ativação alternativa do sistema complemento por um anticorpo conhecido como fator nefrítico C3.

São descritos três tipos antológicos de GNMP.

TIPO I

O tipo I de GNMP é a forma mais comum. O glomérulo apresenta uma acentuação do padrão lobular, conseqüência de aumento generalizado de células mesangiais e de matriz.

As paredes dos capilares glomerulares se mostram espessadas, geralmente contendo regiões de duplicação ou divisão por interposição do citoplasma do mesângio e da matriz entre as células endoteliais e a membrana basal glomerular (MBG). Os crescentes podem estar presentes, e quando detectados em alta porcentagem nos glomérulos são indicativos de mau prognóstico. A imunofluorescência revela depósitos em padrão lobular de C3 e irnunoglobulinas em menor concentração no mesângio e ao longo das paredes dos capilares periféricos

 

A microscopia eletrônica confirma a presença de depósitos semelhantes a imunocomplexos no mesângio e em regiões subendoteliais.

TIPO II

A doença do tipo II apresenta alterações no mesângio menos proeminentes do que a do tipo I. As paredes capilares apresentam espessamento irregular semelhante a fitas devido à deposição de grânulos eletrodensos. Divisões da membrana são raras, mas a presença de crescentes é freqüente.

À microscopia eletrônica, os depósitos densos são observados como espessamento da MBG em uma região distinta da lâmina densa. Os depósitos também podem ser encontrados na cápsula de Bowman, mesângio e membranas basais dos túbulos. Estudos por imunofluorescência evidenciam a presença de C3 e de pequena quantidade de imunoglobulina ao longo da margem do depósito denso.

TIPO III

A doença do tipo III assemelha-se à do tipo I nos achados em microscopia óptica e imunofluorescência. A microscopia eletrônica evidencia depósitos subepiteliais e subendoteliais contíguos associados a ruptura e lamelação da lâmina densa.

Manifestações Clínicas

A GNMP é mais comum na 2-a década de vida.

A maioria dos pacientes se apresenta com síndrome nefrótica, embora outros possam apresentar síndrome nefrítica aguda caracterizada por hematúria macroscópica ou hematúria microscópica assintomática e proteinúria. A função renal pode encontrar-se normal ou diminuída. A hipertensão arterial é comum. Os níveis séricos de C3 podem estar diminuídos.

Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial.

O diagnóstico de GNMP é realizado através da biópsia renal. As indicações de biópsia renal incluem as crianças maiores de 10 anos com síndrome nefrótica; proteinúria significativa com hematúria microscópica; hipocomplementenemia com duração maior do que 8 semanas em crianças com nefrite aguda.

Tanto a GNMP como a glomerulonefrite pós-estreptocócica podem estar associadas à hematúria macroscópica, a níveis baixos de C3 e a títulos elevados de anticorpos antiestreptococo.

Entretanto, os pacientes com glomerulonefrite pós-estreptocócica apresentam melhora importante do quadro após 2 meses, enquanto nas crianças com GNMP há persistência da síndrome nefrítica, proteinúria e hipocomplementemia, resultando na necessidade de realização de biópsia renal.

Prognóstico e Tratamento

Apesar de alguns pacientes apresentarem remissão completa, aproximadamente 50% dos pacientes com GNMP evoluem para doença renal terminal após 10 anos da abertura do quadro.

O prognóstico parece ser afetado pelo tipo histológico, uma vez que pacientes com tipo III de GNMP apresentam pior prognóstico quando comparados aos pacientes com os tipos I e II.

A recorrência de GNMP em pacientes submetidos a transplante renal é de aproximadamente 30% nos pacientes com o tipo I e de aproximadamente 90% nos pacientes com o tipo III, sugerindo a existência de doença sistêmica. Não existe tratamento definitivo, embora haja descrição de estabilização da evolução clínica em alguns pacientes que recebem terapia em dias alternados e a longo prazo com prednisona.

GLOMERULONEFRITE ASSOCIADA AO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é caracterizado por febre, perda de peso, exantema, alterações hematológicas, artrite e comprometimento do coração, pulmões, sistema nervoso central e rins. A doença renal, uma das manifestações mais comuns do LES na infância, pode ocasionalmente ser a única presente.

Patogenia e Patologia.

Estudos realizados em cepas de camundongos e em seres humanos sugerem que as manifestações clínicas do LES são mediadas por imunocomplexos. Podem ser observadas aberrações na função de células B e T.

A classificação da nefrite lúpica, segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), é baseada na microscopia óptica, imunofluorescência e microscopia eletrônica.

Em pacientes com nefrite classe I pela OMS não são observadas anormalidades histológicas.

Em pacientes com nefrite classe II (nefrite lúpica mesangial) podem ser observados depósitos mesangiais no glomérulo, contendo imunoglobulinas e complemento; à microscopia óptica pode ser evidenciada hipercelularidade mesangial leve (classe II-A) ou moderada com aumento de matriz (classe II-B).

Na nefrite classe III (glomerulonefrite lúpica focai e segmentar), os depósitos mesangiais ocorrem em quase todos os glomérulos, podendo também ser observados depósitos subendoteliais entre as células endoteliais e a membrana basal glomerular. Além da proliferação mesangial focai e segmentar, ocasionalmente também podem ocorrer necrose da parede capilar, formação de crescentes e lesões de esclerose no glomérulo.

A nefrite classe IV (nefrite lúpica proliferativa difusa) é a forma mais severa e mais comum de nefrite lúpica. Todos os glomérulos contêm grandes depósitos mesangiais e subendoteliais de imunoglobulina e complemento. À microscopia óptica, encontra-se proliferação mesangial generalizada.

As paredes capilares se apresentam freqüentemente espessadas devido à presença dos depósitos subendoteliais, criando lesões em alça de arame e freqüentemente apresentam necrose, formação de crescentes e fibrose.

A nefrite tipo V (nefrite lúpica membranosa) é a forma menos comum. Assemelha-se histologicamente à glomerulopatia membranosa idiopática, exceto pela existência de proliferação mesangial leve a moderada.

A transformação histológica das lesões de uma classe para outra é comum. Ocorre com mais freqüência entre os pacientes tratados inadequadamente e geralmente resulta em progressão para lesão histológica mais grave.

Manifestações Clínicas.

As adolescentes do sexo feminino representam a maioria dos pacientes com LES. Manifestações clínicas da doença renal ocorrem em 30-70% das crianças.

As alterações clínicas de pacientes com formas leves (todas da classe II e algumas da classe III) da nefrite lúpica são: hematúria, função renal normal e proteinúria menor do que 1g/24h.

Alguns pacientes da classe III e todos da classe IV apresentam hematúria e proteinúria, redução da função renal, síndrome nefrótica ou insuficiência renal aguda. Raramente, a análise da urina de pacientes com glomerulonefrite proliferativa pode ser completamente normal.

Pacientes com nefrite da classe V com freqüência apresentam síndrome nefrótica.

Diagnóstico. O diagnóstico de LES é sugerido pela detecção de anticorpos antinucleares circulantes e confirmado pela demonstração de anticorpos capazes de reagir com o DNA dupla-hélice. Em pacientes com a doença em atividade, os níveis de C3 e C4 encontram-se diminuídos.

Em virtude da ausência de correlação clara entre as manifestações clínicas e a severidade do comprometimento renal, todos os pacientes com LES devem ser submetidos à biópsia renal.

Os resultados são úteis para a seleção das terapias imunossupressoras.

Tratamento

Pacientes com LES devem ser tratados por especialistas em centros onde haja suporte médico e psicológico para o paciente e seus familiares.

A terapia imunossupressora na nefrite lúpica objetiva estabelecer uma remissão clínica e sorológica definida pela normalização dos níveis de anti-DNA, C3 e C4.

Em todos os pacientes, a terapia é iniciada com prednisona na dose de 1-2 mg/kg/dia dividida em 2-3 doses, seguindo-se uma diminuição gradativa durante 4-6 meses, sendo esta iniciada 4-6 semanas após a remissão sorológica.

Pacientes com formas mais graves de nefrite (classe III e classe IV) deverão receber mensalmente durante 6 meses ciclofosfamida intravenosa na dose de 500-1.000mg/m2 seguida por doses trimestrais durante 18-36 meses; este esquema parece reduzir o risco de insuficiência renal progressiva. A azatioprina em dose única diária de 1,5-2,0 mg/kg pode ser utilizada em pacientes com classe I ou II da nefrite lúpica. Em um único relato de caso, foi sugerido um efeito benéfico com o uso de micofenolato mofetil em pacientes com nefrite lúpica leve.

Prognóstico

A terapia agressiva com imunossupressores melhorou drasticamente o prognóstico de crianças com LES. A sobrevida renal, sem a necessidade de diálise, é vista em 80% dos pacientes 10 anos após o diagnóstico de nefrite lúpica. Os pacientes com nefrite proliferativa difusa classe IV apresentam um maior risco de evoluírem para doença renal terminal. Constitui-se em preocupações constantes os efeitos do uso crônico da terapia imunossupressora e o risco de recorrência da doença. Cuidados especiais devem ser tomados para minimizar os riscos de osteoporose, obesidade, hipertensão e diabete melito associados ao uso crônico da terapia com esteróides. O risco para malignidade ou infertilidade é maior em pacientes que recebem uma dose cumulativa de ciclofosfamida maior do que 20 g.

 

NEFROPATIA POR IgA (NEFROPATIA DE BERGER)

A nefropatia por IgA é a doença crônica glomerular mais comum em todo o mundo.

É caracterizada por um predomínio de depósitos de IgA na região mesangial do glomérulo na ausência de doenças sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico e a púrpura de Henoch-Schõnlein.

Outras doenças que apresentam predomínio de depósitos de IgA no mesângio incluem a artrite reumatóide, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter e cirrose hepática.

 Idade: 20 a 30 anos
 Sexo masculino: 3:1
 Incomum raça negra

Patologia e Diagnóstico Patológico

1     7

2   3

À microscopia óptica pode ser observada proliferação mesangial focai e segmentar, além de aumento da matriz mesangial glomerular.

Algumas crianças podem apresentar proliferação mesangial difusa, a qual pode ser associada à formação de crescentes e fibrose.

Apesar de a IgA ser a principal imunoglobulina depositada no mesângio, poucos depósitos de IgG, IgM, C3 e properdina também podem ser comumente observados.

Estudos por microscopia eletrônica demonstram depósitos mesangiais eletrodensos na maioria dos pacientes. Estes depósitos também podem ser observados em regiões subendotelial e subepitelial da membrana basal glomerular.

Embora a patogenia da nefropatia por IgA ainda não esteja bem estabelecida, sabe-se que se trata de uma doença mediada por imunocomplexos que parece ser causada por anormalidades do sistema imune envolvendo a IgA.

Além disso, casos familiares de nefropatia por IgA sugerem a importância do envolvimento de fatores genéticos. Estudos genéticos utilizando análises de ligação em todo o genoma sugerem uma ligação da nefropatia por IgA com o cromossomo 6q22-23 em ossos isolados multiplex para nefropatia por IgA.

Manifestações Clínicas e Laboratoriais

HEMATÚRIA

Hematúria micro ou macroscópica A maioria das crianças com nefropatia por IgA nos EUA e na Europa apresentam hematúria macroscópica, enquanto no Japão a presença de hematúria microscópica e/ou proteinúria são mais comuns. Precedida IVAS ou exercício

  • Hematúria macroscópica está freqüentemente associada à infecção do trato respiratório superior ou gastrintestinal, e pode ser acompanhada por dor lombar.

  • Em pacientes com hematúria microscópica assintomática, a proteinúria é freqüentemente menor do que 1.000 mg/24h.

EDEMA

Edema discreto

HIPERTENSÃO

Hipertensão leve a moderada é mais freqüentemente observada em pacientes com síndrome nefrítica ou nefrótica, mas raramente é suficientemente grave para causar emergências hipertensivas.

Outras formas de apresentação incluem síndrome nefrítica aguda, síndrome nefrótica ou síndrome nefrítica-nefrótica.

A nefropatia por IgA é mais freqüentemente observada no sexo masculino do que no sexo feminino.

Laboratório:

◦ EAS c/ hematúria, cilindros hemáticos, proteinúria
◦ Proteinúria 24 horas = 1 a 2 g
◦ Creatinina sérica normal ou pouco aumentada
◦ Aumento IgA sérica = 20 a 50%

Níveis normais de C3 observados na nefropatia por IgA ajudam no diagnóstico diferencial desta patologia em relação à glomerulonefrite pós-estreptocócica. Níveis séricos de IgA não possuem valor diagnóstico, pois se encontram elevados em apenas 15% dos pacientes.

Prognóstico e Tratamento

Embora a nefropatia por IgA não curse com lesão renal significativa na maioria das crianças, 20-30% dos pacientes podem desenvolver doença progressiva 15-20 anos após a instalação da doença.

Portanto, a maioria das crianças com nefropatia por IgA não irá desenvolver insuficiência renal progressiva até a idade adulta, o que implica necessidade de um acompanhamento cuidadoso por um período prolongado. Fatores relacionados a um mau prognóstico incluem:

    • hipertensão persistente, moderada a grave
    • diminuição da função renal
    • proteinúria intensa ou prolongada.
    • Sexo masculino
    • Idade > 35 anos
    • Hematúria microscópica persistente
    • Proteinúria > 2g

Evidências histológicas de proliferação mesangial difusa, crescentes glomerulares extensos, glomeruloesclerose e alterações tubulointersticiais, incluindo inflamação e fibrose, sugerem um pior prognóstico.

TRATAMENTO

O tratamento primário de nefropatia por IgA consiste no controle apropriado da pressão arterial.

Estudo controlado em adultos com nefropatia por IgA sugere que o óleo de peixe, que contém o ácido graxo ômega-3 antiinflamatório, pode reduzir a velocidade de progressão da lesão renal.

Terapia imunossupressora com corticosteróides ou outros esquemas de múltiplas drogas de forma intensiva podem ser benéficos para alguns pacientes.

Os benefícios relacionados ao uso dos inibidores da ECA e antagonistas dos receptores de angiotensina II em reduzir a proteinúria e retardar a velocidade de progressão da lesão renal ainda necessitam ser determinados.

Antibioticoterapia profilática e amigdalectomia podem reduzir a freqüência de hematúria macroscópica, mas não apresentam nenhum benefício comprovado na velocidade de evolução da lesão renal. Pacientes com nefropatia por IgA podem se beneficiar de transplante renal. Apesar de a recorrência da doença ser freqüente, a perda do enxerto em conseqüência da nefrite por IgA ocorre em apenas 15-30% dos pacientes.

 

SÍNDROME DE ALPORT

CONFIRA UM CASO CLINICO AQUI

A síndrome de Alport, uma nefrite hereditária, constitui uma doença geneticamente heterogênea causada por mutação no gene que codifica o colágeno do tipo IV, principal componente da membrana basal.

Estas alterações genéticas encontram-se associadas à importante variabilidade na apresentação clínica, história natural e alterações histológicas.

Genética

Aproximadamente 85% dos pacientes apresentam doença associada ao X causada por uma mutação no gene COL4A5, o qual codifica a cadeia do colágeno do tipo IV. Pacientes com o subtipo AS ligado ao X e leiomiomatose difusa apresentam mutação contígua nos genes COL4A5 e COL4A6, que codificam, respectivamente, as cadeias a5 e a6 do colágeno do tipo IV. As formas autossômicas recessivas da AS são causadas por mutações nos genes COL4A3 e C0IAA4 localizados no cromossomo 2 que codificam, respectivamente, as cadeias aí e ot4 do colágeno do tipo IV. Uma forma autossômica dominante da AS associada aos 1\3 gênicos COL4A3-COL4A4 ocorre em 5% dos casos.

Patologia

Durante a primeira década de vida, a biópsia renal apresenta pequenas alterações quando analisadas por microscopia óptica.

Posteriormente, pode haver desenvolvimento de proliferação mesangial e espessamento da parede capilar, levando à esclerose glomerular progressiva.

Com a evolução da doença podem ocorrer atrofia tubular, inflamação e fibrose intersticial e presença de lipídios contidos em células tubulares ou intersticiais, referidas como células espumosas.

Estudos imunopatológicos geralmente não são diagnósticos.

Na maioria dos pacientes, estudos por microscopia eletrônica evidenciam espessamento difuso, adelgaçamento, ruptura e layering da membrana basal glomerular e túbulos.

Entretanto, análise ultra-estrutural da membrana basal glomerular pode ser completamente normal, apresentando alterações inespecíficas, ou demonstrando apenas adelgaçamento uniforme nas famílias que possuem manifestações clínicas características da AS.

       

Manifestações Clínicas

Todos os pacientes com síndrome de Alport apresentam hematúria microscópica assintomática, a qual pode ser intermitente nas meninas e em meninos mais novos.

Em aproximadamente 50% dos pacientes podem ser observados episódios únicos ou recorrentes de hematúria macroscópica que comumente ocorrem 1-2 dias após uma infecção de trato respiratório alto.

Proteinúria é freqüentemente observada no sexo masculino, mas é ausente, leve ou intermitente no sexo feminino. Proteinúria progressiva, geralmente excedendo  1 g/24h, é comum na segunda década de vida e pode ser suficientemente severa para causar síndrome nefrótica.

As manifestações extra-renais da AS incluem déficits auditivos e alterações oculares.

Perda auditiva neurossensorial bilateral, que nunca é congênita, está presente em 90% dos homens hemizigóticos com AS ligada ao X, em 10% das mulheres heterozigóticas com AS ligada ao X e em 67% dos indivíduos com AS autossômica recessiva. Este déficit inicia-se em faixas de alta freqüência, mas progride para os sons de conversação, levando à necessidade do uso de aparelhos auditivos.


Fotografia biomicroscópica da alteração do cristalino OE -
lentecone anterior e posterior


Fotografia biomicroscópica - sinal da gota de óleo

Alterações oculares ocorrem em 30-40% dos pacientes com AS ligada ao X, e incluem lenticone anterior (extrusão da porção central do cristalino na câmara anterior), manchas na mácula e erosões de córnea.

Leiomiomatose do esôfago, da árvore traqueobrônquica, do trato genital feminino e anormalidades plaquetárias são raramente observadas.

Diagnóstico

Para o diagnóstico de AS são de suma importância história familiar, análise do sedimento urinário dos parentes de primeiro grau, audiometria e exame oftalmológico. A presença de lenticone anterior é patognomônica. O diagnóstico de AS é muito provável em pacientes que apresentam hematúria e pelo menos duas das seguintes manifestações clínicas: manchas ma-culares, erosões recorrentes na córnea, espessamento e adelgaçamento de MBG e surdez neurossensorial. A ausência de coloração na membrana basal epidérmica para a cadeia oc5 do colágeno do tipo IV em homens hemizigóticos e coloração descontínua na membrana basal epidérmica em mulheres heterozigóticas são patognomônicas para AS ligada ao X. Teste de triagem de mutação e análise de ligação não estão disponíveis ao uso rotineiro na clínica. O diagnóstico pré-natal encontra-se disponível para famílias com AS ligada ao X que possuam indivíduos portadores de mutações identificadas.

Prognóstico e Tratamento

O risco de desenvolvimento de lesão renal progressiva culminando com doença renal terminal é maior entre os indivíduos hemozigóticos e homozigóticos autossômicos recessivos. Insuficiência renal crônica terminal ocorre antes dos 30 anos de idade em aproximadamente 75% dos hemozigóticos com AS ligada ao X.

O risco de indivíduos heterozigóticos ligados ao X desenvolverem doença renal terminal é de 12% por volta dos 40 anos e de 30% por volta dos 60 anos.

Hematúria macroscópica durante a infância, síndrome nefrótica e espessamento proeminente da MBG são considerados fatores de risco para a progressão da doença.

A variação fenotípica intrafamiliar resulta em diferenças significativas na idade do desenvolvimento da lesão terminal entre os membros de uma mesma família.

Até o momento, não existe terapia específica para a AS; contudo, alguns estudos sugerem que a ciclosporina e os inibidores da ECA podem diminuir a velocidade de progressão da lesão renal. É fundamental o manejo adequado das complicações relacionadas à insuficiência renal, tais como hipertensão arterial, anemia e distúrbios eletrolíticos.

Pacientes com lesão renal terminal são tratados com diálise e com transplante renal bem-sucedido.

Aproximadamente 5% dos pacientes transplantados desenvolvem nefrite anti-MBG, a qual ocorre principalmente em homens com síndrome de Alport ligada ao X que desenvolveram lesão renal terminal antes dos 30 anos de idade.

DOENÇA DA MEMBRANA FINA

A doença da membrana fina é definida pela presença de hematúria microscópica persistente e adelgaçamento isolado da MBG à microscopia eletrônica. A presença de hematúria isolada em múltiplos membros da família, sem alteração da função renal, é denominada hematúria familiar benigna.

A doença da membrana fina pode ser esporádica ou transmitida por traço autossômico dominante. Vêm sendo descritas mutações nos genes C0L4A3 e COL4A4 em indivíduos heterozigóticos com hematúria familiar benigna. Entretanto, a existência de familiares com adelgaçamento isolado da MBG sem mutação nos genes de colágeno do tipo IV também vem sendo descrita.

A hematúria microscópica é geralmente persistente e freqüentemente tem início durante a infância. Entretanto, a hematúria pode ter sua apresentação inicial durante a idade adulta e ser intermitente. Episódios de hematúria macroscópica, particularmente após infecções respiratórias, também podem estar presentes.

Não existe tratamento.

Insuficiência renal progressiva, hipertensão, proteinúria e manifestações extrarenais na doença da membrana fina são raras e, quando presentes, sugerem AS. O adelgaçamento da MBG também pode ser observado na nefropatia por IgA.

NEFRITE DA PÚRPURA DE HENOCH-SCHÕNLEIN

A nefrite da púrpura de Henoch-Schõnlein (PHS), também referida como púrpura anafilactóide, é uma vasculite de pequenos vasos caracterizada por exantema purpúreo, artrite dor abdominal e glomerulonefrite.

ATENÇÃO!!!! A nefrite PHS e a nefropatia por IgA apresentam achados renais idênticos, porém as manifestações sistêmicas são observadas apenas na nefrite da PHS.

Patologia e Patogenia

As alterações glomerulares e tubulointersticiais observadas à microscopia óptica, eletrônica e inr-nofluorescência na nefrite da PHS são praticamente indistinguíveis dos achados patológicos observados na nefropatia por IgA.

No entanto, a formação de crescente é mais comum e mais extensa nos pacientes com PHS.

Apesar de a patogênese da nefrite da PHS permanecer desconhecida, esta doença parece ser mediada pela formação de imunocomplexos contendo IgA1 polimérica no interior dos capilares da pele. intestino e glomérulos.

Manifestações Clínicas e Laboratoriais

Os sinais e sintomas da nefrite da PHS surgem tipicamente 1-3 semanas após infecção do trato respiratório superior.

O diagnóstico e baseado em um conjunto de evidências clínicas.

Apesar de hematúria macroscópica ser observada em 20-30% dos casos, os pacientes também podem apresentar-se com:

  • hematúria microscópica isolada
  • hematúria e proteinúria
  • síndrome nefrítica aguda
  • síndrome nefrótica
  • insuficiência renal.

As manifestações renais da nefrite da PHS ocorrem em até 12 semanas após sua apresentação inicial.

A ureterite constitui uma mariifestação urológica incomum da doença, sendo associada à dor lombar e à eólica renal. É usualmente observada em crianças com menos de 5 anos de idade e freqüentemente acarreta estenose ureteral e hidronefrose, necessitando correção cirúrgica.

Tratamento e Prognóstico

Embora o prognóstico da nefrite da PHS seja geralmente favorável, o risco de insuficiência renal crônica é de 2-5%. A presença de hematúria microscópica isolada sugere melhor prognóstico, enquanto a síndrome nefrítica aguda ou síndrome nefrótica, quando presentes, levam a maior risco de desenvolvimento de insuficiência renal crônica.

Não existe um estudo controlado demonstrando que o curso da nefrite da PHS possa ser alterado pelo uso de esteróides, agentes citotóxicos ou anticoagulantes.

Entretanto, estudos não controlados sugerem um potencial valor de elevadas doses de esteróides e terapia citotóxica utilizando ciclofosfamida ou azatioprina em pacientes com glomerulonefrite com crescentes ou com proteinúria significativa.

A associação de dipiridamol e/ou heparina/warfarin podem contribuir com benefícios adicionais nestas formas severas de nefrite.

Embora alguns estudos sugiram que pequenos cursos com doses baixas de prednisona reduzem o risco de desenvolvimento de qualquer sinal clínico de nefrite, ainda não é estabelecido se esta terapia reduz o risco de evolução para doença renal severa.

A amigdalectomia não parece alterar o curso da nefrite da PHS.

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA (CRESCENTE)

"Rapidamente progressiva" descreve o curso clínico de diversas formas de glomerulonefrite (GN), nas quais a anormalidade comum é a presença de crescentes na maioria dos glomérulos. A história natural da maioria das formas destas glomerulonefrites é a rápida progressão para o estágio terminal de insuficiência renal.

Classificação:

ATENÇÃO!!!! Os crescentes podem ser encontrados em diversos tipos bem definidos de glomerulonefrites, incluindo:

  1. GN mediada por imunocomplexos:
      1. GN pós-estreptocócicas,
      2. nefrite lúpica,
      3. glomerulonefrite membranoproliferativa
      4. púrpura de Henoch-Shõnlein
      5. nefrite por IgA;
  2. GN mediada por anticorpos antimembrana basal glomerular, como doença de Goodpasture
  3. GN mediada por anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA):
      1. poliarterite nodosa microscópica
      2. granulomatose de Wegener

Achados típicos à microscopia óptica, eletrônica e imunofluorescência permanecem preservados apesar da formação de crescentes.

Estes achados histológicos em conjunto com as alterações clínicas e estudos laboratoriais apropriados podem evidenciar a doença de base. Caso as formas reconhecidas de glomerulonefrite sejam excluídas, é estabelecido o diagnóstico de doença rapidamente progressiva idiopática.

Patologia e Patogenia

Os crescentes são observados no interior da cápsula de Bowman e compostos por células epiteliais proliferativas da cápsula, fibrina, material semelhante à membrana basal e macrófagos.

É provável que o estímulo para a formação de crescente seja a deposição de fibrina no espaço da cápsula de Bowman provavelmente como um resultado da necrose ou ruptura da parede capilar glomerular. Muitos pacientes apresentam depósitos de imunocomplexos na parede dos capilares ou marcações lineares de anticorpos IgG antimembrana basal glomerular. Estudos por imunofluorescência e microscopia eletrônica em pacientes com forma de glomerulonefrites mediadas por ANCA classicamente não apresentam evidências de lesões imunológicas. Os níveis de C3 são normais.

Manifestações Clínicas

A maioria dos pacientes desenvolve insuficiência renal aguda associada à síndrome nefrótica e/ou nefrítica. A evolução para estágio terminal de insuficiência renal ocorre em semanas a meses após a instalação do quadro.

Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial

Estudos sorológicos apropriados como detecção de anticorpo antinuclear, C3 e títulos de antidioxirribonucleotidase B devem ser realizados a fim de identificar os tipos específicos de glomerulonefrites.

Formas raras de vasculite, como a glomerulonefrite de Wegener e a poliarterite nodosa microscópica, podem ser sugeridas pela detecção de anticorpos ANCA antimieloperoxidase ou serina-proteinase-3 (PR-3) no interior do citoplasma dos neutrófilos.

O diagnóstico é confirmado pela biópsia renal.

Prognóstico e Tratamento

Crianças com curso rapidamente progressivo associado à glomerulonefrite pós-estreptocócica em geral se recuperam espontaneamente.

Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, nefropatia por IgA e com nefrite por púrpura de Henoch-Shõnlein apresentam, freqüentemente, excelente resposta terapêutica com o uso combinado de esteróides e terapia citotóxica com ciclofosfamida.

A evolução renal em outras doenças que cursam com glomerulonefrite rapidamente progressiva é menos favorável, havendo evolução para doença renal terminal em 2-3 anos. Entretanto, a terapia combinada com pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida oral pode ser efetiva, principalmente em pacientes com granulomatose de Wegener. A eficácia da plasmaférese e linfocitoférese vem sendo demonstrada em casos individuais.

 

DOENÇA DE GOODPASTURE

A doença de Goodpasture é caracterizada por hemorragia pulmonar e glomerulonefrite associada a anticorpos comumente direcionados para epítopos específicos do colágeno tipo IV presente no interior da membrana basal alveolar nos pulmões e da membrana basal glomerular (MBG).

A etiologia destes anticorpos é desconhecida. Esta entidade deve ser diferenciada da síndrome de Goodpasture, em que hemorragia pulmonar e glomerulonefrite são observadas em diversas doenças graves, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, púrpura de Henoch-Shõnlein, poliarterite nodosa e granulomatose de Wegener.

  • Incidência: 0,1 casos por milhão
  • Sexo masc. > fem.
  • Idade distribuição bimodal: 30 e 60 anos
  • Raça: predomínio em brancos
  • Associação com HLA classe II

Em alguns pacientes, a síndrome anti-MBG ocorre sem hemorragia pulmonar, como uma forma de glomerulonefrite rapidamente progressiva.

Patologia

Na maioria dos pacientes, as alterações observadas à microscopia óptica se assemelham à glomerulonefrite rapidamente progressiva. A microscopia por imunofluorescência demonstra um padrão linear contínuo de IgG ao longo da MBG.

Manifestações Clínicas

A doença de Goodpasture é rara na infância. Os pacientes freqüentemente se apresentam com hemoptise associada à hemorragia pulmonar, que pode representar risco de vida. Dentre as manifestações renais, encontram-se a síndrome nefrítica aguda com hematúria, proteinúria e hipertensão. Insuficiência renal progressiva ocorre em dias a semanas. O nível de complemento C3 é normal.

Diagnóstico

O diagnóstico é sugerido por biópsia renal: Glomerulonefrite com crescentes e imunofluorescência: padrão linear

A detecção de anticorpos séricos anti-MBG confirma o diagnóstico e descarta outras doenças associadas à síndrome de Goodpasture.

Prognóstico e Tratamento

Os pacientes que sobrevivem à hemorragia pulmonar, freqüentemente evoluem para insuficiência renal terminal.

As taxas de sobrevida e de recuperação da função renal vêm melhorando com o uso de pulso de metilprednisona, ciclofosfamida oral e plasmaférese.

SÍNDROME HEMOLÍTICO-URÊMICA

A síndrome hemolítico-urêmica (sindrome hemolítico-urêmica) é a causa mais comum de insuficiência renal aguda em crianças pequenas e é caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e uremia.

A sindrome hemolítico-urêmica assemelha-se à púrpura trombocitopênica trombótica exceto por esta ocorrer em adultos jovens do sexo feminino, apresentam episódios como uma recaída recorrentes com febre, grave comprometimento do sistema nervoso central e trombocitopenia.

Etiologia

Em países desenvolvidos, 80% ou mais dos casos de sindrome hemolítico-urêmica são precedidos por quadro de enterite aguda com diarréia causada por Shiga toxina produzida pela Escherichia coli.

O trato intestinal de animais domésticos constitui o reservatório deste microrganismo.

Geralmente, a transmissão ocorre por carnes mal-cozida e por leite não-pausterizado. A doença também pode ocorrer após ingestão de cidra de maçã ou por banho em piscina contaminados.

A toxina produzida pelo microrganismo, a verotoxina, é absorvida pelo intestino, iniciando-se injúria nas células endoteliais. Menos freqüentemente, a sindrome hemolítico-urêmica pode associar-se a infecções por outras bactérias (Shigella, Salmonella, Campylobacter, Streptococcus pneumoniae, Bartonella) e por vírus (coxsackievírus, ecovírus, influenza, varíola, HTV, Epstein-Barr).

A sindrome hemolítico-urêmica também pode ocorrer com o uso de contraceptivos orais, mitomicina, ciclosporina e co-polímero pirano, que é um indutor de interferon.

Além disso, um distúrbio do tipo hemolítico-urêmico tem sido relatado em associação com

  1. lúpus eritematoso sistêmico,
  2. hipertensão maligna,
  3. pré-eclâmpsia,
  4. insuficiência renal pós-parto
  5. nefrite por radiação.

Muitos estudos relatam a ocorrência da doença em mais de um membro da família, mas o papel dos fatores genéticos na sua predisposição não está estabelecido.

Patologia

Espessamento da parede dos capilares, estreitamento do lúmen capilar e proliferação mesangial constituem as alterações iniciais observadas no glomérulo.

A microscopia eletrônica evidencia que estas alterações são resultantes da deposição subendotelial e mesangial de material granular e amorfo cuja origem é indeterminada.

Trombos de fibrina podem ser observados nos capilares e arteríolas glomerulares, podendo propiciar necrose cortical.

Os glomérulos severamente comprometidos evoluem para necrose parcial ou total.

O grave comprometimento da vascularização pode conferir obsolescência a outros glomérulos como resultado da isquemia. Neste severo acometimento de pequenas artérias e arteríolas, a proliferação concêntrica da íntima leva à oclusão vascular.

Patogenia

O evento primário na patogenia desta síndrome parece ser a injúria das células endoteliais. A lesão endotelial em capilares e arteríolas renais leva à coagulação localizada.

Coagulação intravascular disseminada é incomum.

A anemia microangiopática é resultado da destruição mecânica das hemácias à medida que estas circulam pelos vasos alterados.

A trombocitopenia é causada pela adesão ou destruição plaquetária no interior dos rins. As plaquetas e hemácias lesadas são removidas da circulação pelo fígado e pelo baço.

Os casos esporádicos de sindrome hemolítico-urêmica familiares e os não relacionados à diarréia podem ser causados pela ausência de um fator plasmático que estimula a produção de prostaciclina derivada das células endoteliais, o qual promove vasodilatação e inibe trombose. Níveis reduzidos de trombomodulina, ativador de plasminogênio tecidual e moléculas semelhantes à heparina, os quais ativam a antitrobina III, resultam em estado protrombótico na sindrome hemolítico-urêmica. Além disso, níveis séricos de agentes protombóticos como o fator ativador plaquetário, fragmento 1 e 2 da protrombina, antígeno ativador do plasminogênio tecidual, complexo ativador-inibidor do plasminogênio tecidual (TPA-1), fator de von Willebrand, dímero-d e tromboxano A2 encontram-se aumentados antes da ocorrência da lesão renal, podendo constituir a causa destas lesões.

Manifestações Clínicas.

A sindrome hemolítico-urêmica é mais comum em crianças menores de 4 anos de idade.

A instalação do quadro é geralmente precedida por gastrenterite caracterizada por febre, vômito, dor abdominal e diarréia freqüentemente sanguinolenta.

Os pacientes também podem apresentar sindrome hemolítico-urêmica após infecções em vias aéreas superiores; entretanto, esta forma de apresentação é incomum.

A instalação súbita de palidez, irritabilidade, fraqueza, letargia e oligúria geralmente ocorrem 5-10 dias após o início da doença gastrintestinal ou respiratória.

Desidratação, edema, petéquias, hepatoesplenomegalia e uma marcante irritabilidade podem ser encontrados no exame físico.

Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico é baseado na:

  1. presença de anemia hemolítica microangiopática
  2. trombocitopenia
  3. insuficiência renal aguda

Os níveis de hemoglobina encontram-se geralmente entre 5-9 g/dL. O esfregaço do sangue periférico evidencia células em capacete, acantócitos e hemácias fragmentadas.

Os níveis de hemoglobina plasmática são reduzidos assim como os de haptoglobina plasmática. A contagem de reticulócitos está discretamente au¬mentada, e o teste de Coombs é negativo. Os níveis de leucócitos podem estar aumentados até 30.000/mm3.

Trombocitopenia (20.000-100.000/mm3) ocorre em mais de 90% dos pacientes. Os achados no exame de urina são surpreendentemente discretos, e geralmente consistem em hematúria microscópica e proteinúria leves. O tempo parcial de tromboplastina e o tempo de protrombina são geralmente normais. Um prolongamento dos exames de coagulação é causado mais freqüentemente por deficiência de vitamina K do que por coagulação intravascular disseminada.

As manifestações renais variam desde leve insuficiência renal até insuficiência renal aguda, necessitando de diálise.

Estudos contrastados com bário revelam espasmo colônico e falha de enchimento precoce e transitória. Estenoses intestinais constituem seqüelas raras.

A sindrome hemolítico-urêmica deve ser sempre considerada em crianças com instalação súbita de insuficiência renal aguda. A história típica, quadro clínico e achados laboratoriais confirmam o diagnóstico na maioria dos pacientes. Outras causas de insuficiência renal aguda, especialmente aquelas que podem estar associadas à anemia hemolítica microangiopática, tais como lúpus eritematoso sistêmico e hipertensão maligna, devem ser excluídas. A biópsia renal raramente deve ser indicada. Pode ser difícil a distinção entre os pacientes com trombose de veia renal bilateral daqueles com sindrome hemolítico-urêmica.

Ambas podem ser precedidas por distúrbios gastrintestinais associados a desidratação, palidez, evidência de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda. Importante aumento renal e ausência de fluxo em veia renal evidenciada por ultra-sonografia com Doppler são compatíveis com trombose de via renal.

Complicações.

Anemia, acidose, hipercalemia, sobrecarga hídrica, insuficiência cardíaca, hipertensão e uremia constituem complicações da sindrome hemolítico-urêmica.

Manifestações extra-renais em sistema nervoso central, trato gastrintestinal, coração e músculos esqueléticos podem resultar em risco de vida.

A) Dentre as alterações observadas no sistema nervoso central encontram-se:

  • irritabilidade,
  • crises convulsivas
  • infartos em gânglios da base e córtex cerebral,
  • cegueira cortical
  • coma.

B) Colite, perfuração intestinal, intussuscepção e hepatite constituem manifestações gastrintestinais.

A necrose pancreática focai pode resultar em intolerância a glicose, diabete melito insulino-dependente e níveis elevados de lipase.

C) Pericardite, disfunção miocárdica e arritmias podem ser observadas em casos de comprometimento cardíaco.

D) Outras complicações como necrose tecidual, parotidite, insuficiência adrenal e rabdomiólise são raramente observadas.

Prognóstico e Tratamento

Tratamento de suporte com uma atenção especial voltada para distúrbios hidroeletrolíticos, controle da hipertensão, nutrição agressiva e realização precoce de diálise são responsáveis pela redução da mortalidade desta doença de 80% para menos de 10% nos últimos 30 anos.

O uso de antibióticos deve ser evitado em pacientes com enterite aguda possivelmente causada pela E. coli 0157:H7, pois pode aumentar o risco de desenvolver sindrome hemolítico-urêmica.

A terapia antitrombótica não apresenta efeito benéfico comprovado na sindrome hemolítico-urêmica.

Estudos prospectivos controlados avaliando o valor da plasmaférese na sindrome hemolítico-urêmica com pródromos diarréicos não se encontram disponíveis.

Entretanto, a plasmaférese ou a administração de plasma fresco congelado podem ser benéficas para pacientes com sindrome hemolítico-urêmica sem pródromos diarréicos ou para crianças com comprometimento severo do sistema nervoso central. Estas medidas terapêuticas, por outro lado, podem exacerbar a sindrome hemolítico-urêmica causada pelo Streptococcus pneumoniae e devem ser evitadas na presença desta infecção.

A diálise peritoneal controla os distúrbios hidroeletrolíticos, mantém o volume intravascular dentro da normalidade e possibilita a realização de suporte nutricional agressivo. A diálise peritoneal também pode contribuir para a dissolução de trombos vasculares, pois possibilita a remoção de inibidores da fibrinólise e de inibidores ou ativam o plasminogênio circulante, conseqüentemente, promovendo a via fibrinolítica endógena.

Estudo preliminar em fase realizado no Canadá, utilizando Synsorb-PK, um adsorvente univalente derivado do dióxido de silicone capaz de se ligar à toxina Shiga no interior da luz intestinal, sugere a redução do risco de desenvolver sindrome hemolítico-urêmica em crianças quando administrado dentro de 3 dias após instalação dos pródromos diarréicos. Entretanto, o resultado final deste estudo ainda não foi publicado.

Estudos in vitro utilizando multivalentes sintéticos mais potentes capazes de inibir a toxina Shiga, ou bactérias geradas por engenharia genética capazes de neutralizar grande quantidade desta toxina, podem ser promissores para a redução da incidência de sindrome hemolítico-urêmica associada à diarréia.

Com o tratamento agressivo da insuficiência renal aguda, mais de 90% dos pacientes sobrevivem à fase aguda da sindrome hemolítico-urêmica com pródromos diarréicos.

A doença renal terminal ocorre em aproximadamente 9% dos pacientes. Os pacientes que se recuperam da fase aguda da sindrome hemolítico-urêmica necessitam de acompanhamento a longo prazo, pois complicações como hipertensão, insuficiência renal crônica e proteinúria podem demorar mais de 20 anos para se manifestarem. O transplante renal em pacientes com sindrome hemolítico-urêmica pode ser bem-sucedido, porém, pode haver recorrência da doença, particularmente nos casos sem pródromos diarréicos.

 

BIBLIOGRAFIA:

  1. NELSON - TRATADO DE PEDIATRIA, 17-a Edição, Volume II,  pp1841 - 1853;
  2. SÍNDROME DE GOODPASTURE - Dr. Hélio Gomes Cardim Silva  Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
  3. GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA:  Igor Denizar de Bacelar Marques; Lílian Pires de Freitas do Carmo - Disciplina de Nefrologia/HCFMUSP
  4. GLOMERULONEFRITE PÓS INFECCIOSA: Anna Rita Aguirre, set/2005
  5. FELD LG, MEYERS K, KAPLAN BS, ET AL: Limited evaluation of microscópio hematúria in pediatrics. Pediatria 1998; 102:e 42.

SAIR